Гилберт с.Биология развития: в 3-х т. Т. I: Пер. С англ. — м.: Мир, 1993. — 228 с.

180_______________ ГЛАВА 5_______________________________________________________________________________

Рис. 5.40. Результаты культивирования 8-дневного зародыша мыши в течение 48 ч в контрольной среде (А) и в среде, содержащей 2-10-6 M 13-цис-ретиноевой кислоты (Б). Первая жаберная дуга у зародыша, подвергавшегося воздействию этого вещества, короче и более плоская, чем у контрольного зародыша, и слилась со второй жаберной дугой. Фотографии получены с помощью сканирующего электронного микроскопа. (Из Goulding, Pratt, 1986; фотографии с любезного разрешения авторов.)

Рис 5.41. Миграция клеток нервного гребня в голове зародыша крысы, у которого частично удалена латеральная эктодерма. Можно видеть мигрирующие клетки нервного гребня над средним мозгом, а также столбик клеток нервного гребня, мигрирующих в будущую первую жаберную дугу. Фотографии получены с помощью сканирующего электронного микроскопа. (Из Tan, Morriss-Kay, 1985; фотография с любезного разрешения S.-S. Tan.)

получали с пищей этот препарат. Следовательно, существуют модели с использованием животных, на которых мы можем изучать болезни человека. На животных можно проводить эксперименты, чтобы помочь исследователям выяснить механизмы действия тератогенов. Были поставлены опыты (Goulding, Prall, 1986), в которых 8-дневных мышиных зародышей помещали в раствор, содержащий РК в очень низкой концентрации (2·10^-6 М). Даже при этой концентрации примерно у 1/3 зародышей развивались специфические аномалии, включая резкую редукцию размеров первой и второй жаберных дуг (рис. 5.40). Первая дуга обычно участвует в образовании верхне- и нижнечелюстной костей и двух косточек среднего уха, тогда как вторая дуга формирует третью косточку среднего уха, а также другие лицевые кости.

В основе этого явления, по-видимому, лежит тот факт, что препарат подавляет миграцию клеток из краниального отдела нервного гребня. У зародышей млекопитающих эти клетки мигрируют раньше, чем замкнется нервная трубка (Tan, Morriss-Kay, 1985); они дают начало мезенхимным клеткам скелета лица (Johnston, I975), многие их потомки станут хрящевыми клетками. Клетки нервного гребня, мигрирующие на уровне переднего и среднего мозга, участвуют в образовании носовых отростков, нёба и мезенхимы первой жаберной дуги (рис. 5.41). Клетки нервного гребня, расположенные над передним отделом заднего мозга, образуют мезенхиму второй жаберной дуги, а клетки шейного отдела нервного гребня дают начало мезенхиме третьей, четвертой и шестой жаберных дуг. Ретиноевая кислота, меченная радиоактивными предшественниками, связывается с клетками краниальной области нервного гребня и останавливает их пролиферацию и миграцию (Johnston et al., 1985; Goulding, Prall, 1986). Связывание с РК является, по-видимому, специфическим свойством этих клеток, а тератогенный эффект препарата приурочен к специфическому периоду развития (8—10 сут беременности у мыши, 20—35 сут — у человека). Модели тератогенеза с использованием животных оказались чрезвычайно полезными для выяснения механизмов тератогенеза на клеточном уровне. В настоящее время усилия исследователей сосредоточены на изучении молекулярных механизмов влияния этого препарата на клетки краниального отдела нервного гребня.

До 1961 г. было очень мало данных об уродствах у человека, вызванных лекарственными препаратами. Однако затем два исследователя независимо друг от друга (McBride, 1961; Lenz, 1962) собрали данные, свидетельствующие о том, что очень слабый транквилизатор талидомид индуцирует появление в большом числе случаев ранее очень редко встречавшегося синдрома врожденных уродств. Наиболее заметной аномалией является фокомелия -состояние, при котором длинные кости конечностей либо отсутствуют (амелия), либо очень резко редуцированы (меромелия), и в результате образуются конечности, напоминающие плавники тюленя (рис. 5.42). Свыше 7 000 уродливых детей родилось у жен-