15. Патогенетичне обгрунтування застосування методу терапевтичної гіпотермїі новонароджених при асфіксії.

Перинатальна асфіксія або гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, викликана кисневим голодуванням при пологах, пов'язана з високим ризиком смерті новонароджених або такими проявляються пізніше і ведуть до інвалідності неврологічними порушеннями, як церебральний параліч. Попередні клінічні дослідження показали, що розпочате в період шести годин після пологів охолодження тіла новонародженого до помірної температури 33-34 градуси за Цельсієм, що триває протягом 72 годин, в значній мірі знижує ризик смерті або настання інвалідності у дитини у віці від півтора до двох років. Вважається, що терапевтичний ефект гіпотермії обумовлений перериванням в результаті зниження температури тіла процесу загибелі клітин головного мозку (апоптозу) через дефіцит кисню.Застосування при асфіксії новонароджених методу терапевтичної гіпотермії, знижує ризик пошкодження головного мозку дитини, має тривалий позитивний ефект для нейрокогнітівного розвитку, що тягнеться аж до середнього дитячого віку

Були ретроспективно проаналізовані дані 83 доношених новонароджених дітей, які мали важку асфіксію при народженні і яким терапевтична гіпотермія була розпочата протягом перших трьох годин життя. 56 дітей мали стриятливий перебіг постішемічного ураження ЦНС. 27 дітей мали несприятливий перебіг патології (померли протягом першого місяця життя або мали ознаки незворотніх деструктивних уражень ЦНС).

16. Механізми патогенної дії іонізуючого випромінювання на організм. Радіочутливість тканин. Загальна характеристика форм променевого ураження.

Головною ланкою патогенезу променевих уражень є ушкодження клітин. У його основі лежать прямі й непрямі механізми патогенної дії.

І) Прямі – безпосередній вплив на макромолекули й надмолекулярні структури клітин. Найуразливішими до прямої дії є молекули ДНК:

1. утворення поперечних зшивок між молекулами ДНК і білків, між двома ланцюгами всередині самої молекули;

2. окиснення і розщеплення азотистих основ;

3. руйнування зв’язків між вуглеводним компонентом і фосфорною кислотою;

4. розрив одного чи обох ланцюгів молекули ДНК, що може виявляти себе розривом хромосом.

Залежно від дози і стану репаративних систем можливі такі наслідки ушкодження ДНК:

1. повна репарація;

2. неповна репарація зі збереженням здатності до поділу → мутації → віддалені наслідки: онкологія, передчасне старіння, спадкові хвороби.

3. Неповна репарація з втратою здатності до поділу → апоптоз → кістково-мозкова форма гострої променевої хвороби, хронічна променева хвороба.

ІІ) Непрямі механізми: вода в організмі зазнає іонізації і стає джерелом вільних радикалів водню та гідроксилу – радіоліз води.

Події, що розвиваються в клітинах унаслідок непрямої дії іонізуючого випромінювання, можна описати в такій послідовності:

· Електрична взаємодія – іонізація

· Фізико-хімічні зміни - утворення первинних вільних радикалів (радіоліз води)

· Хімічні зміни – первинні радикали взаємодіють між собою і утв. вторинні вільні радикали та гідропероксиди. Цей процес посилюється у присутності кисню. Вільні радикали, що містять кисень і гідропероксид водню (активні форми кисню (АФК)) започатковують оксидаційний стрес: ушкоджують ДНК, РНК; зазнають хімічних і конформаційних змін молекули білків; активуються процеси пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ), в результаті з’являються радіотокисни.

· Біологічні ефекти – прямі і непрямі механізми призводять до некротичної загибелі клітин, крім того радіотоксини, потрапляючи у кров, чинять патогенну дію на віддалені від місця їх утворення органи і тканини (дистантна дія).

Радіочутливість - це здатність живих організмів реагувати у відповідь на подразнення, викликане поглинутою енергією іонізуючого випромінення. Основним чинником, що її визначає – здатність до поділу, швидкість цього процесу, тривалість фаз мітозу та рівень диференціації.. Найвищу радіочутливість мають кровотворна та лімфоїдна тканини, де поділ клітин найбільш інтенсивний. Далі епітеліальна, особливо травного каналу й статевих залоз, а також шкіри; ендотелій судин; найменш чутливими є хрящова, м’язова і нервова тканини.

Внаслідок променевого ураження розвивається гостра або хронічна променева хвороба (ХПХ).

Форми гострої променевої хвороби (ГПХ):

1. Кістковомозкова (поглинута доза 0.5-10 Гр) – має 4 клінічні періоди:

a) Початковий період (період первинних реакцій): 1-3 доби, характеризується реакцією нервових і гормональних механізмів на опромінення – нервовим збудженням, головним болем, порушенням вегетативних функцій, лабільністю вазомоторних реакцій, АТ, пульсу, функціональними розладами внутрішніх органів, нудотою, блюванням і діареєю. Порушення терморегуляції ( підвищення температури). Короткочасний перерозподільний нейтрофільний лейкоцитоз (активація САС). Одночасно лімфопенія, через апоптоз лімфоцитів під впливом надлишку глюкокортикоїдів, що є наслідком активації гіпоталамо-гіпофізарної наднирникової системи (ГГНС). У тяжких випадках можливий променевий шок.

b) Прихований (латентний) – уявного благополуччя, прояви надмірного збудження нервової й ендокринної систем зникають, а типові симптоми ГПХ ще не розвинулись.

c) Період розпалу (виражених клінічних ознак) – основні синдроми променевого ураження, прогресують лейкопенія та тромбоцитопенія, геморагічні порушення , анемія, інфекційні ускладнення. В ротовій порожнині автоінфекція спричиняє некротичне запалення язика, ясен, мигдаликів; споживання їжі утруднене.

d) Завершення хвороби – максимум летальності на період вираженої гранулоцитопенії та тромбоцитопенії. Причинами смерті є кровотечі, інфекції. Ознаками одужання є поліпшення самопочуття, нормалізація картини крові. Проте слабкість, знижений імунітет, нестійкість гемопоезу, ослаблення статевої функції зберігається до 6 місяців.

2. Кишкова форма (поглинута доза 10-50 Гр) розвивається внаслідок масової загибелі епітелію у період мітотичного поділу. Слизова оболонка стає воротами для інфекції. Можливий розвиток колапсу внаслідок всмоктування токсичних речовин бактеріального й тканинного походження, втрати води й електролітів. Блювання, анорексія, млявість, підвищення температури, біль в кишках, кров у випорожненнях. Можлива паралітична кишкова непрохідність, перитоніт. Смерть через 8-12 діб.

3. Церебральна форма (50-200 Гр) – внаслідок прямої пошкоджувальної дії високих доз опромінення на нервову тканину, що спричиняє структурні зміни та загибель нервових клітин, порушення терморегуляції, тонусу судин, розвиток судомно-паралітичного синдрому. Можлива токсична (судинна) форма променевого ураження, коли смерть настає на 4-7 добу (менінгеальна симптоматика) або на 1-3 день (колапс і судоми).

4. Найгостріша форма (понад 200 Гр «смерть під променем») в короткі терміни (хвилини-години) в результаті денатураційної інактивації клітин і їх інтерфазної загибелі.

Хронічна променева хвороба є результатом повторних опромінень невисокими дозами радіації. Патогенез і клінічна картина такі самі, як і при ГПХ, але динаміка й ступінь тяжкості окремих проявів різні.

Ступені тяжкості:

1) Першого ступеня – зворотні функціональні розлади найчутливіших систем організму. Помірна стійка лейко- і тромбоцитопенії.

2) Другий – більш виражені зміни нервової та кровотворної систем, геморагічний синдром, зниження імунітету. Лейко- й лімфопенія стійкого характеру, тромбоцитопенія.

3) Третій – незворотні зміни в органах, виражена дистрофія тканин, зокрема нервової. Ф-ція гіпофіза й надниркових залоз виснажена. Кровотворення різко пригнічене, тонус судин знижений, проникність висока. Виразково-некротичні ураження слизових оболонок. Супутні інфекції та запальні процеси також некротичного характеру.

Гостра променева - група клінічних синдромів, які розвиваються після короткочасного (від кількох секунд до трьох діб) впливу проникаючого випромінювання в дозах, що перевищують середньодопустиму на тіло в 1 Гр (100 рад).

Хронічна променева - (ХПХ) - загальне захворювання організму, що розвивається в результаті тривалого (місяці, роки) впливу іонізуючих випромінювань у відносно малих дозах, але які помітно перевищують межу дози, встановленої для осіб, які постійно контактують з джерелами іонізуючих випромінювань.( в дозах не менше 0,1 Гр / рік. Орієнтовно мінімальної сумарною дозою іонізуючого випромінювання, що приводить до виникнення даного захворювання, слід вважати 1,5-2,0 Гр.)

Місцеві радіаційні ураження (МРУ)- рання променева реакція - променева алопеція - гострий бульозний дерматит - гострий некротичний

Поєднані радіаційні ураження - (УРП) виникають при одночасному впливі на організм зовнішнього гамма-випромінювання, інкорпорації радіоактивних речовин та місцевого ураження зовнішнім бета-випромінюванням шкіри. Основними шляхами проникнення радіонуклідів всередину організму є органи дихання і травлення, а також рани і обпечені поверхні.

Комбіновані радіаційні ураження (КРУ) - викликаються спільним або послідовним впливом різних вражаючих факторів ядерного вибуху: світлового потоку, ударної хвилі і проникаючої радіації. В результаті у потерпілих крім поразок іонізуючими випромінюваннями одночасно виникає опікова або механічна травма, а в ряді випадків і те й інше.

17. Місцева і загальна дія на організм іонізуючого випромінювання. Гостра променева хвороба, її форми. Патогенез кістково-мозкової форми гострої променевої хвороби. Віддалені наслідки дії іонізуючого опромінення.

Залежно від обсягу ушкодження радіаційні ураження можуть бути місцевими: променеві опіки, променева катаракта (вплив радіації на кришталик → пошкодження епітелію екваторіальної проліферативної зони → проліферація псевдоепітеліальних клітин → міграція останніх вздовж внутрішньої поверхні задньої капсули до заднього полюсу → їх накопичення та продукування лентикулярного помутніння), і загальними – променева хвороба.

На рівні цілого організму патогенез радіаційного пошкодження складається з патофізіологічних синдромів:

· Гематологічний синдром – порушення структури гемопоетичних клітин, прогресивна атрофія кісткового мозку (КМ), лімфатичних залоз і селезінки → зміни периферичної крові: зменшення всіх клітин крові. Спочатку лімфопенія ( АФК → подразнення нервових рецепторів → активація ГГНС → апоптоз лімфоцитів, спровокований глюкокртикоїдами). Пізніше виникають гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія.

· Геморагічний синдром – незначні і великі крововиливи. В патогенезі мають значення тромбоцитопенія, пошкодження судинної стінки, активація фібринолізу.

· Судинний синдром – пошкодження судинного ендотелію (окисниками + пряма дія радіації); порушення трофіки судин внаслідок тромбоцитопенії, втрата ендотелієм здатності виробляти полісахаридно-білкові комплекси для побудови базальної мембрани; злущування пошкодженого епітелію, деструктивні зміни периваскулярної тканини, порушення тонусу та резистентності судин.

· Синдром зниження імунологічної реактивності – зниження активності фагоцитозу, пригнічення антитілоутворення → інфекційні ускладнення.

· Шлунково-кишковий синдром – порушення травлення та інтоксикація внаслідок: пошкодження епітелію слизової оболонки ШКТ та кишкових залоз; порушення мітотичного поділу та регенерації клітин; оголення ворсинок, спустошення крипт; автоінфекція; втрата бар’єрної функції; всмоктування токсичних речовин; вихід плазми крові в кишки; некротичне запалення ротової порожнини; метеоризм, діарея; біль; порушення або неможливість травлення.

· Нейроцеребральний синдром: подразнення нервових рецепторів радикалами, радіотоксинами → імпульси в нервові центри → порушення функціонального стану ЦНС та ВНС. Спочатку збудження, а потім гальмування, пригнічення.

· Синдром ендокринної недостатності – пошкодження епітелій залоз, гіперактивація ГГНС.

ГПХ (в 16 завданні)

Віддалені наслідки променевої хвороби: передчасне старіння, злоякісні пухлини, спадкові хвороби, оскільки в диференційованих тканинах мітотична загибель клітин не відбувається і в них зберігаються пошкодження ДНК, підвищується схильність до ранніх дистрофічних змін.

Віддалені наслідки: загальна астенізація, вегетативні та ендокринні порушення, катаракта.

Віддалені ефекти променевого ураження

Виникнення пухлин. «Променевий рак» вперше був одержаний в пробірці із клітин хом’яка 20 років тому при опроміненні в дозі, що не викликає променевої хвороби. Латентний період виникнення лейкозу – 2-3 роки, раку шкіри, легенів і пухлин інших локалізацій – до 20 років.

Зменшення тривалості життя. У опромінених організмів розвивається раннє старіння, погіршується функція ендокринної системи, спостерігається дистрофія тканин, порушується мікроциркуляція (трофіка), руйнується тканина легенів. В експерименті опромінення призводить до скорочення життя як найпростіших (дріжджі), так і ссавців. Є гіпотеза про «ефект стабільного спадкового підвищення частоти загибелі клітин».

Спадкові дефекти. При дії ІВ порогова доза відсутня, і навіть найменші дози підвищують ймовірність мутацій в популяції, а кількість мутацій зростає пропорційно до дози опромінення. Підвищення частоти мутацій є небезпечним не так в одного індивідуума, як збільшення генетичного вантажу у цілій популяції. Наприклад, опромінення одного з членів подружжя в дозах, що подвоюють частоту мутацій (1,0 – 1,5 Гр) незначно підвищує небезпеку народження хворої дитини (з 4 – 5% до рівня 5 – 6%). Якщо ж таку дозу отримує населення цілого району, то число спадкових захворювань в популяції через покоління подвоїться.

Хронічна променева хвороба. Системи, які постійно регенерують (кровотворна, епітелій), довго зберігають здатність до відновлення, на відміну від гострої променевої хвороби. Навпаки, системи, що обмежено регенерують (нервова, ендокринна, серцево-судинна та ін.), відповідають складним комплексом функціональних зрушень, які маскують повільне прогресування дистрофічних і дегенеративних процесів