21. Інфекційний процес, загальні закономірності розвитку. Механізми захисту організму від інфекції.

Інфекційний процес – патологічний процес, що розвивається в макроорганізмі при взаємодії його з патогенним мікробом. Основу інфекційного процесу складає явище паразитизму.

Причини: 1)бактерії, 2)віруси, 3)найпростіші, 4)мікроскопічні гриби

Залежно від місця де паразитують:

1)облігатні внутрішньоклітинні (задовольняють свої біологічні потреби лише всередині клітини),

2)факультативні внутрішньоклітинні (здатні існувати як всередині, так і поза клітинами макроорганізму),

3)облігатні позаклітинні

Патогенність – здатність мікробів викликати інфекційний процес; Вірулентність – ступінь патогенності, що характеризує індивідуальну (а не видову) здатність даного штаму мікробів викликати інфекційний процес.

Міра вірулентності:1)ID50 – мінімальна кількість живих мікробів, здатна зумовлювати інфекційний процес у 50% заражених експериментальних тварин; 2)LD50 – доза живого мікроба, що викликає через певний час загибель 50% узятих у дослід тварин.

Вони в свою чергу визначаються наявністю:

1)Фактори адгезивності – адгезини. Вони забезпечують прикріплення мікробів до клітин макроорганізму, завдяки взаємодії з рецепторами клітинної мембрани.

2)Фактори інвазивності – з їх допомогою мікроби долають біологічні бар’єри макроорганізму і проникають у його середовища та структури. Більшість представлена ферментами, що здійснюють гідролітичне розщеплення: а)сіалових кислот муцинового шару слизових оболонок, б)компонентів сполучної тканини і міжклітинного матриксу, в)структурних білків, г)кров’яних згустків, д)клітинних мембран.

3)Фактори ухилення від дії захисних механізмів організму:

а)Капсули, мікрокапсули, слизові чохли – захищають від розпізнавання і взаємодії з антитілами й фагоцитами. Навколо себе з компонентів плазми крові під впливом мікробного ферменту можуть утворювати – плазмокоагулази.

б) Антифагоцитрна активність, внаслідок порушення фагоцитозу, шляхом

поглинання, утворення фаголізосом, перетравлення.

в)Руйнують мембрани нейтрофілів і макрофагів, різко ↓ їх кількість у крові, як роблять це ферменти лейкоцидини.

г)Постійна зміна складу поверхневих антигенів.

д)Розщеплюють антитіла.

е)Порушують функції клітини, що здійснюють регуляцію імунної відповіді, нейтралізують бактерицидні чинники середовища.

4)Токсини (мікробні) – сполуки, які визначають розвиток і характер патологічних змін у макроорганізмі:

*Екзотоксини: термолабільні і термостабільні білки, що утворюються Гр + і – бактеріями.

Три класи білкових токсинів:

а) клас А – токсини, що секретуються в зовнішнє середовище (дифтерійний токсин),

б) клас В – токсини, що частково зв’язані з мікробною кліткою і частково секретуються в зовнішнє середовище (тетаноспазмін, ботулінічний нейротоксин),

в) клас С – токсини, що зв’язані з мікробною клітиною і потрапляють у зовнішнє середовище тільки внаслідок загибелі клітини (Шіга-токсин)

Наслідок: а)ушкодження плазматичної мембрани → цитоліз, б)інгібування синтезу білка (порушення елонгації, інактивація рибосомної РНК) → апоптоз, в)активація вторинних месенджерів з наступним посиленням чи спотворенням функцій клітини, г)гідролітичне розщеплення білків – протеоліз (ботулінічний і правцевий нейротоксини), д)надмірна активація імунної відповіді (вплив суперантигенів, що діють на Т-лімфоцити і стимулюють їх масивну проліферацію)

*Ендотоксини: термостабільні, утворюються Гр «-» бактеріями, вивільнюються в середовище лише після смерті клітини. Представлені в основному ліпополісахаридами. Взаємодіють з мембранами різних типів клітин, і стимулюють їх вивільняти біо-активні речовини, та зумовлюють неспецифічну загальну реакцію організму.

Наслідок: ліпополісахарид взаємодіє з макрофагами та ін клітинами (гранулоцити, лімфоцити, тромбоцити) → утворення і вивільнення останніми біо-активних речовин, головні з них цитокіни → вони започатковють імунні і неімунні відповіді організму, і є медіаторами запалення → розвиток синдрому системної відповіді на запалення, сепсис, септичний (ендотоксиновий) шок.

Патогенез:

І)Проникнення мікробів у макроорганізм та їх колонізація: пусковий момент → зараження, що здійснюється через вхідні ворота.

а)Адгезія (прилипання) мікробів до поверхні клітин. Зв’язування адгезину з рецептором на клітини: шляхом «адгезин – рецептор» (специфічний адгезин, виступає лігандом рецептора, що зв’язуються шляхом комплементарності), / або «адгезин – молекулярний місток – рецептор» (здійснюється через молекули фібронектину, альбумінів, імуноглобулінів,

деяких компонентів комплементу.

б)Долання біологічних бар’єрів. Відбувається за участі факторів інвазивності мікробів.

в)Розмноження мікробів. Відбувається горизонтальне заселення мікробами шкірних покривів, слизових оболонок у місцях вхідних воріт інфекції, колонізція. Внаслідок ↑ кількість мікробів т кількість їх продуктів життєдіяльності, які починають надходити у внутрішнє середовище.

ІІ)Поширення мікробів по макроорганізму – дисемінація.

А)через лімфатичні шляхи (лімфогенно),

Б)через кровоносні судини (гематогенно),

В)через бронхи (бронхогенно),

Г)через периневральні простори по ходу нервів. → генералізація інфекційного процесу.

ІІІ)Взаємодія мікробів та продуктів їх життєдіяльності з

а)клітинами мішенями,

б)чинниками захисту макроорганізму від інфенкції. (наслідки впливу токсинів)

ІV)Виведення мікробів та продуктів їх розпаду з організму назовні. Різними шляхами:

а)з видихуваним повітрям і з харкотинням під час кашлю (вірус грипу, збудник туберкульозу),

б) з калом (збудник дизентерії),

в)із сечею (збудник пієлонефриту),

г) через шкіру з потом (вірус вітряної віспи),

д) через слину (вірус сказу),

е)через кров при укусах комарів (малярійний плазмодій).

Механізми захисту організму від інфекцій:

Системи захисту від мікробів: 1)неспецифічні (конститутивні), 2)специфічні (імунна відповідь, що зумовлена наявністю на мікробі антигенів).

І)Бар’єри:

Механізми, які перешкоджають взаємодії мікробів з організмом та його структурами. Не пропускає на етапі проникнення, колонізації, дисемінації. Складається з: а) ареактивних клітин, б)зовнішні і внутрішні біологічні бар’єри, в) фізичні і фізико-хімічні фактори, г)запалення

ІІ)Механізм розпізнавання

Поверхневі молекули мікробів, антигени, і продукти їх життєдіяльності стимулюють імунну відповідь, пов’язану в В- і Т-лімфоцитами. Облігатні позаклітинні паразити зумовлюють відповідь В-лімфоцитарною системою, облігатні внутрішньоклітинні – Т-лімфоцитарною системою. Розпізнавання мікробів: пряма, опосередкована взаємодія антигену з рецепторами В- і Т-лімфоцитів, пряма взаємодія з рецепторами макрофага, фіксація на поверхні Гр «-» бактеріальних клітин компонентів комплементу.

ІІІ)Механізм знищення

А)активація системи комплементу,

Б)фагоцитоз,

В)цитотоксична дія Тдімфоцитів та їх продуктів – лімфоцитотоксинів.

ІV)Засоби утилізації.

Перетравлення решток клітин внутрішньоклітинним травленням у фаголізосомах фагоцитів, і використовується клітинами для своїх потреб.

22. Спадкові та вроджені хвороби. Мутації як причина виникнення спадкових хвороб (види, причини, наслідки мутацій). Мутагенні впливи. Порушення репарації ДНК та елімінації мутантних клітин як фактори ризику накопичення мутацій і виникнення захворювань.

Спадкові хвороби – зумовлені порушенням спадкової інформації – мутаціями. Організм отримує мутації зі статевими клітинами своїх батьків, або вони можуть виникнути під час онтогенезу. Вроджені хвороби – ті хвороби, прояви яких виявляють при народжені. Можуть бути зумовлені як спадковими, так і зовнішніми (тератогенними чинниками) *Водночас деякі спадкові хвороби можуть бути і вродженими, тобто виявляти себе з моменту народження, або можуть бути і не вродженими, наприклад хорея Гентінгтона (виявляє себе після 20-30 років. Мутація – це стійка зміна спадкової інформації, яка відбувається внаслідок якісних і (або) кількісних змін у спадковому матеріалі клітини. Класифікації:

І)За причинами виникнення: а)спонтанні (при відсутності видимих чинників, що збільшують частоту мутування, наслідки помилок ДНКполімерази в процесі реплікації ДНК, або переміщення по геному транспозонів); б)індуковані (під дією мутагенів) ІІ)За локалізацією: а)соматичні (в соматичних клітинах)(проявляються лише у хазяїна клітин, не передаються дітям), б)гаметні (у статевих клітинах) ІІІ)За значенням для організму: а)корисні, б)шкідливі → летальні і нелетальні. IV) Залежно від обсягу генетичного матеріалу: а)геномні (зміна кількості хромосом), б)хромосомні (зміна структури хромосом), в)генні (зміна структурі генів).

Причини: І) Фізичні мутагени: а)іонізуюча радіація. Прямий вплив на структури ДНК (спричиняється до іонізації компонентів молекул ДНК → хімічні їх перетворення); Непрямий вплив сприяє утворенню великих кількостей вільних радикалів і пероксидних сполук, які, вступаючи у взаємодію з молекулами ДНК, зумовлюють їх хімічну модифікацію. Результат: 1)розриви водневих зв’язків між комплементарними нитками ДНК; 2)розрив ковалентних зв’язків в одній чи обох нитках ДНК (у

другому випадку може відбутись розрив хромосом); 3)утворення аномальних ковалентиних між сусідніми азотистими основами одного або двох різних ланцюгів (внутрішньомолекулярні зшивки), а також між ДНК і білками (міжмолекулярні зшивки); 4)хімічна модифікація азотистих основ (дезамінування, окиснення, тощо). Мутагенний ефект обумовлений: а)інтенсивність іонізуючого випромінювання (мутації виникають при дозах значно менших за ті, що ушкоджують клітини); б)фази клітинного циклу (найчутливішими до дії радіації є клітини у фазі мітозу). б)ультрафіолетові промені (УФП). Найбільшу мутагенну дію мають УФП, що поглинаються нуклеїновими кислотами (діапазон довжини 250280 нм). В основі фотохімічна дія, реакція димеризації розташованих поряд тимінових основ. в)температура. При зростанні температури ↑ швидкість хімічних реакцій →зростає ймовірність спонтанних хімічних «помилок»; підвищується таутомеризація – перехід азотистої основи з однієї ізомерної форми (кетоформи) в другу (енольну форму) → порушується здатність азотистих основ утворювати водневі зв’язки. ІІ) Хімічні мутагени: а)агенти, що викликають дезамінування. Це азотиста кислота (HNO2)і нітросполуки. Викликають дезамінування азотистих основ, унаслідок чого цитозин перетворюється в урацил, аденін – у гіпоксантин, гуанін – у ксантин. б)речовини, здатні переносити алкільні групи. Метилова, етилова, та ін. Мають високу реактивну здатність, зумовлюють: алкілування азотистих основ, алкілування фосфатних груп дезоксирибонуклеотидів. За характером мутагених ефектів їх називають радіоміметиками (через схожість з дією іонізаційних чинників) в)сполуки аналоги азотистих основ. Це 2-амінонурин, 5-бромурацил та ін. Вони можуть помилково вмонтовуватись в структуру ДНК і порушують комплементарне спаровування останніх. г)сполуки, що вбудовуються в молекулу ДНК і викликають її деформацію. Акридин і його похідні. ІІІ)Біологічні мутагени – віруси. Пов’язані зі здатністю вірусних нуклеїнових кислот інтегруватися з ДНК клітин → грубі порушення генетичного матеріалу (розриви хромосом), і функціональні зміни, що виявляють себе розладами регуляції геному клітини.

Порушення репарації ДНК та елімінації мутантних клітин як фактори ризику накопичення мутацій і виникнення захворювань Характер ушкоджень ДНК: І)Ушкодження, що інактивують генетичний апарат:

а)розриви одного або обох ланцюгів ДНК; б)утворення внутрішньо- і міжмолекулярних «зшивок»; в)хімічна зміна або повна втрата азотистої основи; г)димеризація сусідніх азотистих основ. Ці типи ушкоджень можуть закінчуватись: повною ліквідацією викликаних мутагенами хімічних змін, що забеспечуються відповідними системами репарації ДНК, або загибеллю клітини шляхом апоптозу. ІІ)Власне мутагенне ушкодження: Це зміни, що не порушують реплікацію ДНК, але змінюють послідовність азотистих основ у її молекулі. Ці ушкодження є причиною змін генетичної інформації, що передаються від батьків потомству і стають причиною спадкових хвороб. **Більшість мутагенів викликають обидва види пошкодження ДНК. Механізми репарації ДНК – системи і засоби в клітині, що запобігають переходу хімічних змін структури ДНК у власне мутації. Ліквідація уражень забезпечується ферментами: а)нуклеозидази: ці ферменти «вищипують» окремі азотисті основи шляхом розривання хімічних зв’язків між азотистою основою і пентозою без порушення цілісності ДНК (між пентозою і фосфатами) → кістяк ДНК не порушується, на місцях «вищипаних» азотистих основ утворюються апуринові і апіримідинові ділянки, АП-сайти. б)інсертази: вставляють азотисті основи в АП-сайти. в)ліази: розщеплюють піримідинові димери, що утворились. г)ендонуклеази: надрізання (інцізія) полінуклеотидного ланцюга біля місця ушкодження. д)екзонуклеази: видалення (ексцизія) ушкодженої ділянки шляхом послідовного відщеплювання нуклеотидів. е)ДНК-полімерази: синтезують частину ланцюга ДНК, якої бракує після видалення ушкодженої ділянки. ж)лігази: зшивають кінці новоутвореної ділянки ДНК з кінцями полінуклеотидного ланцюга. Системи репарації ДНК: І) Системи репарації ДНК: що не використовують інформацію про послідовність нуклеотидів у полінуклеотидному ланцюгу. За таким принципом діють механізми за участі нуклеозидаз, інсертаз, ліаз. Діяльність ферментів, які знаходять помилково утворені пари азотистих основ (G-T, A-C), вирізають одну з азотистих основ і на її місце вставляють таку, щоб утворилась правильна пара (G-C, A-T), виконують нуклеозидази і інсертази. Розщеплення піримідинових димерів, що утворилися внаслідок ультрафіолетового опромінення фотоліазами – ферментами, які активізуються видимим світлом, довжина хвиль якого ~400нм. Не потрібно спец генетичної інформації і для видалення окремих

модифікованих азотистих основ та урацилу з молекул ДНК, в його видаленні бере участь урацил-ДНК-глікозидаза. ІІ) Система репарації ДНК, що потребують інформації про послідовність нуклеотидів у полінуклеотидному ланцюгу. Є два джерела інформації: 1)матриця інтактного комплементарного ланцюга ДНК у разі, коли один ланцюг ушкоджений, а другий ні; 2)матриця гомологічних полінуклеотидних ланцюгів з гомологічних генів, що містяться в гомологічній хромосомі, у випадку, коли ушкоджується обидва ланцюги. Якщо ж гомологічного гену немає (гетерозигота за даним геном), така репарація неможлива. Ексцизійна репарація: видалення ушкодженої частини ланцюга ДНК з наступною заміною дефекту наново синтезованою нормальною ділянкою, складається з чотирьох етапів: 1 етап – розрізання ланцюга, яке здійснюється ендонуклеазою; 2 етап – видалення ушкодженої ділянки завдяки послідовному відщепленню нуклеотидів, що його каталізує екзонуклеаза. 3 етап – синтез ділянки ДНК на матриці другого інтактного ланцюга ДНК, за участю ДНК-полімерази. 4 етап – зашивання за допомогою лігази кінця наново синтезованої ділянки ДНК з кінцем неушкодженої частини полінуклетидного ланцюга. Рекомбінаційна репарація: механізм гомологічної рекомбінації, тобто обмін подібними (гомологічними) ділянками між двома молекулами ДНК, три етапи: 1 етап – реплікація ушкодженої молекули ДНК, внаслідок чого утворюється дві молекули ДНК: одна нормальна, інша дефектна, з ушкодженою ділянкою в одному ланцюгу і прогалиною в другому. 2 етап – гомологічна рекомбінація – обмін подібними ділянками між нормальною і дефективною молекулами ДНК → ділянка з прогалиною переміщується від ланцюга дефективної молекули в ланцюг молекули нормальної. 3 етап – репарація прогалини. Вона здійснюється за допомогою ДНКполімерази і лігази на матриці неушкодженого комплементарного ланцюга ДНК. ** З кожною наступною реплікацією ДНК цей трьохетапний цикл з дефектною молекулою повторюється . Після першої реплікації утворюється 1 дефектна і 1 нормальна молекула, після другої – 1 дефектна і 3 нормальних, третьої – 1 дефектна і 7 нормальних, четвертої – 1 дефектна і 15 нормальних і тд. → дефект не ліквідовується – він зберігається, але але відбувається його «розведення». Частка клітин, що матимуть дефектну ДНК, з кожним наступним поділом буде стрімко, у геометричній прогресії, зменшуватись

23. Характеристика моногенних хвороб за типом успадкування. Молекулярні та біохімічні основи патогенезу моногенних хвороб з класичним типом успадкування: дефекти ферментів, рецепторів, транспортних, структурних білків та білків, що регулюють клітинний поділ.

В залежності від об’єму пошкодженої генетичної інформації спадкові хвороби ділять на :1)моногенні;2)полігенні;3)хромосомні

Моногенні спадкові хвороби – це хвороби людини, успадкування яких відбувається за законами Менделя. Їх причиною є генні мутації.

За типом успадкування моногенні хвороби поділяються на:

1. Аутосомно-домінантний тип ( патологічний ген проявляє себе завжди, як у гомозигот, так і гетерозигот)

2.Аутосомно-рецесивний тип (проявляється лише у гомозигот)

3. Спадкові, зчеплені зі статтю. Зчеплені з X-хромосомою рецесивні, зчеплені з X-хромосомою домінатні, зчеплені з Y-хромосомою

Частіше має місце Х-хромосомою зчеплення. Патологічний ген знаходиться у Ххромосомі і завжди проявляється у чоловіків, у жінок, якщо мутантний ген рецесивний, може проявлятись тільки у гомозиготи.

Основи патогенезу

1.Порушення на молекулярному (біохімічному рівні): Мутація структурного гена призводить до порушення структури білкової молекули(послідовності амінокислот у поліпептидних ланцюгах без зміни його кількості); Мутація регуляторного гена спричиняє зміни кількості білка, без змін його структури.

2.Дефекти ферментів/ферментопатія (ензимопатія): порушення хоча б одного ферменту може клінічно проявитись недоумством, хворобами системи крові та інших систем. Оскільки синтез білкової молекули частіше кодується не одним геном, а декількома, то порушення структури певного ферменту частіше детерміновано мутацією різних генів. У разі підвищення активності ферменту анаболізму збільшується синтез кінцевих продуктів. При блокуванні анаболічних шляхів порушується білоксинтетичний процес, що зумовлює дефіцит кінцевого продукту і накопичення субстрату попередника. У разі дефіциту ферментів катаболізму вихідний субстрат накопичується, що спричиняє розвиток хвороб накопичення

24. Патогенез моногенних хвороб з некласичним успадкуванням. Полігенні (мультифакторіальні) хвороби.

Некласичний тип успадкування (не за законами Менделя) – спричинені триплет-повторами, мітохондріальні, при порушенні геномного імпритингу.

Хвороби з некласичним типом успадкування: Синдром ламкої X-хромосоми, хвороба Лебера, синдром Прадера-Віллі, синдром Ангельмана, гонадальний мозаїцизм.

Синдром фрагильной (ламкої) Х-хромосоми – захворювання, що виявляється переважно у хлопчиків. Частота тієї, що зустрічається 1 випадок на 2 тис. новонароджених. Дане захворювання відноситься до моногенних, але закономірності спадкоємства цієї хвороби незвичайні для Х-зчепленої ознаки. В цілому захворювання виявляється розумовою відсталістю і поряд фізичних пороків розвитку: великі яєчка, великі відкопилені вушні раковини, опуклий лоб і виступаючі щелепи. У дитинстві іноді виявляється гіперреактивністю або аутизмом, в підлітковому віці характерні загальна доброзичливість, соромливість і неагресивність, мовні аномалії.

Полігенні (мультифакторіальні) – недуги, зумовлені взаємодією 2-х або більше мутантних генів з факторами навколишнього середовища, ще називають хворобами зі спадковою схильністю. На відміну від спадкування обумовленого одним геном, у цьому випадку наявність ознаки залежить від взаємодії багатьох генів. Тому вираженість її може варіювати в дуже широкому діапазоні.

Прикладами полігенних хвороб є подагра, деякі форми цукрового діабету, гіперліпопротеїнемії, атопічна алергія.

Особливості полігенних хвороб:

Тяжкість хвороби прямопропорційно залежить від кількості мутантних генів. Для виникнення хвороби потрібні певні зовнішні умови, які істотним чином впливають на появу і вираженість хвороби. Ризик розвитку хвороби у потомстві зі збільшенням її тяжкості у батьків і зі збільшенням кількості близьких родичів, що мають дану хворобу.

25. Хромосомні хвороби, їх етіологія, патогенез. Загальна характеристика синдромів Дауна, Клайнфельтера, Шерешевського - Тернера. Роль хромосомних аберацій в етіології і патогенезі пухлин.

Хромосомними називають хвороби, які виникають унаслідок порушення кількості хромосом або їхньої структури. Вони виникають у результаті геномних і хромосомних мутацій. Геномні - це мутації, при яких змінюється кількість хромосом. При хромосомних мутаціях мають місце дефекти структури хромосом.

В основі геномних мутацій можуть лежати такі механізми:

1. Нерозходженш хромосом під час мейозу або під час мітотичного поділу соматичних клітин на етапах дроблення зиготи. В останньому випадку спостерігається явище під назвою мозаїцизм: в організмі розвиваються клітини трьох популяцій -нормальні клітини, клітини-трисоміки і клітини-моносоміки.

2. Втрата окремої хромосоми внаслідок так званого "хромосомного відставання" під час мітотичного поділу клітин зародка. При цьому в організмі з'являються дві популяції клітин: нормальні і клітинимоносоміки(клетки-моносомики).

3. Поліплоїдизація - збільшення кількості наборів хромосом (більше двох).

4. Зміна кількості хромосом без зміни кількості спадкового матеріалу – робертсонівські перебудови: а) центричне злиття. б) центричний поділ хромосом.

Синдром Дауна – трисомія по 21 хромосомі. Характеризується розумовою відсталістю, характерною зовнішністю (низький зріст, короткопалі ноги й руки, монголоїдний розріз очей, затримка фізичного розвитку), аномаліями внутрішніх органів, особливо серця. Частота виникнення цього синдрому— 1 випадок на 500-600 пологів.

Синдром Клайнфельтера - каріотип XXY. Загальна кількість хромосом - 47, статевих- 3, тілець Барра- 1, стать чоловіча. Виявляється недорозвиненням чоловічих гонад і статевих органів (стерильність), появою вторинних жіночих статевих ознак (фемінізація), відсталістю розумового розвитку. Іноді зустрічаються варіанти цього синдрому з каріотипами XXXY і XXXXY.

Синдром Шершевського-Тернера – каріотип XO.Загальна кількість хромосом - 45, статевих -1, тільця Барра відсутні, стать жіноча. Характерні недорозвинення гонад та інших статевих органів (безпліддя), порушення скелета (низький зріст, деформація грудної клітки та ін.); розумової відсталості, як правило, немає.

Хромосомні аберації- порушення структури хромосом, які відбуваються синхронно в обох хроматидах. Класифікують делеції (видалення ділянки хромосоми), інверсії (зміна порядку генів ділянки хромосоми на зворотний), дуплікації (повторення ділянки хромосоми), транслокації (перенесення ділянки хромосоми на іншу). Хромосомні перебудови носять, як правило, патологічний характер і нерідко призводять до загибелі організму. Показано значення хромосомних перебудов у видоутворенні та еволюції.