Козубенко

81. Тромбоз: визначення поняття, види тромбів. Причини, механізми, наслідки тромбоутворення.

Тромбоз -це процес прижиттєвого утворення на внутрішній поверхні стінки судин згустків крові, що складаються з її елементів. Ці згустки отримали назву тромбів.

Види тромбів: Тромби бувають пристінковими (частково зменшують просвіт судини) і закупорювальними. Залежно від будови розрізняють білі, червоні й змішані тромби.

Причини: Три основні фактори, що сприяють тромбоутворенню (тріада Вірхова):

1. Ушкодження судинної стінки. Воно може виникати під дією фізичних факторів (механічна травма, електричний струм), хімічних, біологічних (ендотоксини мікроорганізмів), а також у результаті порушення живлення й метаболізму судинної стінки.

2. Порушення активності систем зсідання і протизсідання у крові та судинній стінці. Для утворення тромбів велике значення має як підвищення активності системи зсідання крові за рахунок збільшення в ній концентрації прокоагулянтів, так і зниження активності антикоагулянтної і фібринолітичної систем.

3. Уповільнення течії крові. Цей чинник дає можливість пояснити, чому у венах тромби утворюються частіше, ніж в артеріях, у венах нижніх кінцівок - частіше, ніж у венах верхніх кінцівок; а також високу частоту тромбоутворення при декомпенсації кровообігу, тривалому перебуванні хворої людини в ліжку.

Механізми тромбоутворення: Процес тромбоутворення має дві фази: 1) судинно-тромбоцитарну (клітинну) і 2) коагуляційну (плазматичну). Сутність клітинної фази полягає у взаємодії ушкодженої судинної стінки з кров’яними пластинками, що призводить до адгезії, агрегації й аглютинації тромбоцитів. Плазматична фаза (фаза коагуляції крові) являє собою ланцюг послідовних біохімічних реакцій зсідання крові, кінцевим результатом яких є утворення фібрину -важливого компонента тромбу. Наслідки тромбоутворення: При різних захворюваннях утворення тромбів може супроводжуватися важкими наслідками, зумовленими гострим порушенням кровообігу в зоні судини, в якій виник тромб (ішемія при тромбозі артерій і застій крові при тромбозі вен). Кінцевим етапом може бути розвиток некрозу (інфаркту) у басейні тромбованої, позбавленої колатералей судини. Особливо велика роль тромбозу вінцевих артерій у розвитку інфаркту міокарда. Тромбоз артерій може призводити до трофічних порушень із наступним розвитком гангрени кінцівок при атеросклерозі, облітеративному ендартеріїті, цукровому діабеті.

82. Емболія: визначення поняття, види емболів. Особливості патогенезу емболії великого і малого кіл кровообігу, системи ворітної вени.

Емболія — це переміщення з течією крові і закупорка судин об’єктами (твердими частинками, рідиною, газами), яких у нормі не має бути в кровоносних судинах. Такі об’єкти називають емболами.

Види емболів: Залежно від характеру емболів та їхнього походження розрізняють емболію екзогенну й ендогенну.

Екзогенна емболія може бути: (а) повітряною, (б) газовою, (в) бактеріальною, (г) паразитарною, (д) емболією твердими сторонніми тілами.

До ендогенної відносять: (а) емболію тромбом (тромбоемболію), (б) жирову емболію, (в) тканинну емболію, (г) емболію навколоплідними водами.

За локалізацією виділяють емболію великого і малого кола кровообігу, а також системи ворітної вени.

Дуже рідко буває так звана ретроградна емболія, коли рух ембола відбувається не за гемодинамічними законами, а відповідно до сили тяжіння самого ембола, і парадоксальна емболія, що спостерігається при незарощенні міжпередсердної або міжшлуночкової перегородки, у результаті чого емболи з вен великого кола кровообігу й правої половини серця переходять у ліву, обминаючи мале коло.

Особливості патогенезу емболії великого і малого кіл кровообігу, системи ворітної вени:

1. Емболія великого кола кровообігу. Її джерелом найчастіше є тромби, що утворилися на внутрішній поверхні порожнин лівої половини серця і в артеріях великого кола кровообігу (тромбоемболія). Крім того, цей синдром виникає при газовій і жировій емболії. Закупорка артерій, артеріол і капілярів веде до ішемії різних органів і тканин й може призвести до інфарктів. На тяжкість клінічної картини впливають: (а) розміри і кількість емболів, (б) рефлекторний спазм судин, (в) ступінь розвитку колатералей.

2. Емболія малого кола кровообігу: виникає найчастіше при відриві тромбів, що утворилися у венах великого кола кровообігу і на внутрішній поверхні порожнин правої половини серця (тромбоемболія), а також при повітряній і жировій емболії, емболії навколоплідними водами. При цьому, залежно від розмірів емболів, можуть закупорюватися судини різного калібру: легенева артерія, її

гілки, артеріоли, капіляри. Емболія малого кола кровообігу супроводжується тяжкими порушеннями зовнішнього дихання і системної гемодинаміки.

3. Емболія системи ворітної вени: у цьому випадку джерелом емболів є судини, по яких кров рухається від внутрішніх органів до печінки. Закупорка судин ворітної системи веде до розвитку синдрому портальної гіпертензії.

83. Стаз: визначення поняття, види, причини, патогенез, наслідки.

Стаз - це уповільнення й зупинка течії крові в капілярах, дрібних артеріях і венах.

Види: Розрізняють ішемічний, венозний та істинний (капілярний) стаз. Причини: Ішемічний і венозний стаз розвивається як наслідок ішемії та венозної гіперемії, а тому має ті ж причини, що й зазначені місцеві розлади кровообігу (див. пит. 52). Причиною істинного стазу можуть бути фізичні (холод, тепло), хімічні (отрути, концентрований розчин натрію хлориду й інших солей, скипидар) і біологічні фактори (токсини мікроорганізмів).

Патогенез: У патогенезі істинного стазу велике значення надають двом факторам:

1) внутрішньокапілярній агрегації еритроцитів, тобто їх склеюванню й утворенню конгломератів, що утрудняють течію крові;

2) уповільненню течії крові в капілярах унаслідок згущення крові. В останньому випадку провідна роль належить підвищенню проникності стінок судин, розташованих у зоні стазу.

Наведені вище чинники зумовлюють підвищення в’язкості крові, а отже, стають причиною збільшення гемодинамічного опору судин. Це, всласне, і спричиняє до зменшення об’ємної швидкості руху крові і наступної зупинки кровообігу.

Наслідки: Усі види стазу ведуть до розвитку кисневого голодування з описаними вище наслідками.

84. Порушення мікроциркуляції, класифікація. Сладж-синдром: визначення поняття, причини і механізми розвитку. Порушення місцевого лімфообігу, види, причини і механізми розвитку.

Мікроциркуляція — це рух крові й лімфи по мікроциркуляторних кровоносному і лімфоносному руслах.

Мікроциркуляторне кровоносне русло складається з судин, діаметр яких не перевищує 100 мкм, тобто артеріол, метартеріол, капілярних судин, венул і артеріоло-венулярних анастомозів.

Мікроциркуляторне лімфоносне русло представлене початковим відділом лімфатичної системи, у якому відбувається утворення лімфи і надходження її в лімфатичні капіляри.

Порушення мікроциркуляції поділяють на три типи: 1)внутрішньосудинні, 2) порушення, пов 'язані зі змінами самих судин; 3)позасудинні.

Сладж-синдром є внутрішньосудинним порушенням мікроциркуляції, пов'язаним зі зміною реологічних властивостей крові.

Причини: Основні фактори таких змін — це порушення суспензійної стабільності крові, а також підвищення її в'язкості.

Механізми розвитку: Головними особливостями крові при сладжі є прилипання один до одного еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів, збільшення в'язкості крові, що утруднює її рух по мікросуцинах. При цьому течія крові різко уповільнюється й нагадує переміщення мулу по дну ріки (назва "сладж" походить від англ. sludge - густа грязь, баговиння, мул).

Залежно від розмірів агрегатів клітин крові, характеру їхніх контурів і щільності впакування еритроцитів розрізняють такі типи сладжу: класичний (великі розміри агрегатів, нерівні обриси контурів і щільне впакування еритроцитів), декстриновий (різна величина агрегатів, округлі обриси, щільне впакування еритроцитів) і аморфний гранулоподібний (величезна кількість дрібних агрегатів у вигляді гранул, що складаються всього з декількох еритроцитів).

Порушення місцевого лімфообігу:

Недостатність лімфатичної системи (лімфообігу) – це стан, при якому лімфатичні судини не виконують свою основну функцію: здійснення постійного і ефективного дренажу інтерстицію.

Причини: порушення транссудації і резорбції міжтканинної рідини. Розрізняють такі форми недостатності: 1) механічна недостатність; 2) динамічна недостатність; 3) резорбційна недостатність.

Механізми розвитку: 1) механічна недостатність – рух лімфи утруднений у зв’язку з наявністю органічних (здавлення пухлиною, рубцем, екстирпація лімфатичних вузлів і судин, облітерація лімфатичних судин при їх запаленні, тромбозі та ін.) або функціональних (підвищення тиску в магістральних венозних судинах, спазм лімфатичних судин, недостатність клапанів лімфатичних судин, припинення м’язових скорочень – «акінетична недостатність») причин;

2) динамічна недостатність – об’єм транссудації міжтканинної рідини перевищує можливість лімфатичної системи забезпечувати ефективний дренаж інтерстиціальної тканини;

3) резорбційна недостатність – зумовлена структурними змінами основної речовини, накопиченням білків і відкладенням їхніх патологічних видів в інтерстиціальній тканині та ін.

Основними клінічними та патофізіологічними проявами недостатності лімфообігу в гострій стадії є набряк, накопичення білків і продуктів їх розпаду в інтерстиціальній тканині і наступний розвиток фіброзу і склерозу – у хронічній стадії.

85. Пухлина: визначення поняття, принципи класифікації пухлин. Загальні закономірності пухлинного росту. Молекулярно-генетичні основи безмежного росту і потенційного безсмертя пухлинних клітин.

Пухлина – це типовий патологічний процес, який характеризується нерегульованим, безмежним розростанням клітин і тканин, не пов'язаним із загальною структурою та функцією ураженого органу. Іншими словами: пухлина – захворювання ненормального росту, поділу та диференціації клітин.

В багатоклітинних організмах клітини – це спеціалізовані частинки клітинного товариства, мета якого – обслуговування цілого організму. Тому за нормальних умов клітинний поділ і диференціація – чітко регульовані процеси, які забезпечують сталість маси і структури органів і тканин завдяки балансу між рівнями смертності та народжуваності клітин. Цей баланс забезпечується механізмом „соціального” контролю, який включає гени-стимулятори клітинного поділу (онкогени, протоонкогени), гени-супресори клітинного поділу, гени-регулятори апоптозу і гени, що регулюють „ліміт Хейфліка” (ген теломерази). Завдяки спільній діяльності цих „соціальних” генів і факторів, що регулюють їх активність (кейлони, контактне гальмування, фактори росту, гормони), нормальна клітина ділиться лише тоді, коли це є необхідним для цілого організму. Виділяють два види пухлин: доброякісні і злоякісні.

На сьогоднішній день існує декілька класифікацій пухлин, але ми приводимо дві основні – TNM і гістогенетичну.

Класифікація TNM

T – tumor (пухлина). Відповідає певному розміру та величині первинної пухлини.

N – node (лімфатичний вузол). Визначає ступінь залучення лімфатичних вузлів у пухлинний процес.

M – metastasis (метастази). Наявність і розмір віддалених метастазів.

86. Типові властивості доброякісних і злоякісних пухлин. Види анаплазії. Шляхи й механізми метастазування.

1. Доброякісні пухлини складаються з добре диференційованих клітин. Ці пухлини зберігають типову структуру тканини, з якої утворилися. У той же час злоякісні пухлини характеризуються втратою диференціювання клітин, спрощенням і атиповістю своєї будови.

2. Доброякісні пухлини часто ростуть повільно, їх ріст може зупинитися, а іноді спостерігається й зворотний розвиток (регресія). Для злоякісних пухлин, як правило, характерний швидкий ріст, що спонтанно не зупиняється. Мимовільна регресія таких пухлин невідома.

3. Доброякісні пухлини мають капсулу й ростуть експансивно, тобто не проростають у навколишні здорові тканини, а розсовують їх. Ріст злоякісних пухлин інвазивний (інфільтративний). Вони не мають капсули і проростають у навколишні тканини.

4. Доброякісні пухлини не метастазують, у той час як злоякісні зазвичай дають метастази.

5. Доброякісні пухлини добре лікуються хірургічними методами, летальних наслідків, як правило, не буває. Злоякісні пухлини при відсутності лікування призводять до смерті.

Анаплазія проявляється енергетичними, біохімічними, фізико-хімічними, антигенними, морфологічними та функціональними атипізмами.

1. Енергетичний атипізм пухлинних клітин характеризується:

· пригніченням клітинного дихання;

· виникненням негативного ефекту Пастера, тобто активізацією гліколіза не тільки в анаеробних, але й в аеробних умовах. 2. Біохімічні атипізми проявляються:

• · припиненням синтезу структурних білків і ферментів, що необхідні для виконання специфічних функцій;

• · підвищенням синтезу ДНК і білків мітотичного апарату;

• · зниженням синтезу гістонів;

• · підвищенням синтезу α-фетопротеїну;

• · підвищенням синтезу онкобілків;

• · зниженням цАМФ і підвищенням цГМФ;

• · підсиленим захопленням пухлинними клітинами („пастка”) глюкози,

амінокислот, холестерину, вітамінів;

• · гіпоглікемією;

• · прискореним розпадом білків.

3.Фізико-хімічні атипізми:

• · підвищенням в пухлинній тканині води, іонів калію і водню;

• · зниженням рівня кальцію;

• · підвищенням негативного заряду пухлинних клітин за рахунок

нейрамінової кислоти.

4. Антигенніособливості:

• · „антигенне спрощення” – зменшення індивідуальних і

органоспецифічних антигенів;

• · поява ембріональних антигенів.

5. Морфологічніатипізми:

• · тканинний поліморфізм доброякісних і злоякісних пухлин;

• · клітинний поліморфізм злоякісних пухлин.

Метастазування, тобто перенос пухлинних клітин з током крові в інші органи і тканини з утворенням там нових осередків пухлинного росту, відбувається в три стадії:

• · Стадія інвазії через стінку судин, яка здійснюється за допомогою тих самих механізмів що й інфільтрація.

• · Стадія клітинної емболії.

• · Стадія проникнення в нову тканину і утворення вузла, що

потребує утворення пухлинними клітинами рецепторів до ламініну, фактору росту фібробластів, ангіогеніну тощо.

Лімфогенні метастази виникають, коли ракові клітини по мірі росту пухлини проникають у лімфатичні судини і переносяться струмом лімфи (ортоградно) в синуси регіонарних лімфатичних вузлів, де в перший час вони знешкоджуються, а потім поступово заміщають тканина лімфатичного вузла. Значно рідше клітини пухлини блокують лімфатичні вузли, що веде до зворотного току лімфи і утворення так званих ретроградних метастаз (наприклад, метастази раку шлунка або яєчника в надключичних лімфатичних вузлах; метастази раку шлунка в яєчники - пухлина Крукенберга та ін). Спостерігалося і на кінострічці було зафіксовано метастазування через прямі сполучення між лімфатичними

вузлами і венами. Наявність лімфогенних метастаз погіршує віддалені результати лікування пухлин. Гематогенні метастази виникають частіше при прямому проростанні клітин пухлини в кровоносні капіляри або при впровадженні їх у кровоносне русло під час операції, діагностичних маніпуляцій, а також якщо пухлинні клітини через грудний проток досягають підключичних вен. Метастазування по серозним порожнинах характерно для раку шлунка (наприклад, так званий метастаз Шнитцлера в дугласово простір, дрібні множинні метастази, розсіяні по всій очеревині). Імплантаційні метастази виникають внаслідок прямого перенесення клітин під час оперативного видалення деяких пухлин, наприклад після видалення папілярних пухлин сечового міхура, яєчників, на місці дренажу в контрапертуре після мастектомії. Все це вимагає від лікаря ретельного дотримання принципів абластики (див.) при онкологічних операціях.

87. Етіологія пухлин. Загальна характеристика канцерогенів. Фактори ризику( генетичні/хромосомні дефекти, аномалії конституції) і умови виникнення та розвитку пухлин.

Всі фактори, що спричинюють виникнення пухлин поділяються:

І. За характером дії:

1. Канцерогенні(мутагенні,бластомогенні).

2. Коканцерогенні (епігенетичні) – підсилюють канцерогенні фактори

(фенобарбітал, кротонове масло, яке містить фарболові кислоти, що

активують протеїнкіназу).

ІІ. За природою:

1. Хімічні.

2. Біологічні. 3. Фізичні.

Хімічні канцерогени поділяються:

І. За вихідною канцерогенністю:

1. Справжні,тобтовласнеканцерогени.

2. Проканцерогени, які перетворюються в справжні канцерогени лише в процесі метаболізму (нітрити, нітрати, аміни, що можуть перетворитися на нітрозаміни при взаємодії з соляною кислотою, та холестерин і жовчні кислоти, що здатні перетворюватися на метилхолантрен).

ІІ. За походженням:

1. Екзогенні.

2. Ендогенні (фолікулостимулюючий гормон, похідні фенілаланіну, триптофану, тирозину, вільні радикали та перекиси, жовчні кислоти, холестерин, вітамін В12, нікотинова кислота, циклопентанпергідрофенантрен).

ІІІ. За хімічною будовою:

1. Органічні:

• · Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ: бензил, 3, 4-бензпірен, метилхолантрен) – володіють місцевою канцерогенною дією. При введенні під шкіру вони викликають саркому, при нанесенні на шкіру – рак, в організмі – пухлини тих органів, де вони накопичуються. ПАВ містяться в димі й смолі цигарок, в пережареному маслі, у вихлопних газах, в копчених продуктах, а також у нафті, бітумі, асфальті.

• · Ароматичні аміни і аміди (α-нафтиламін, бензидин) мають органоспецифічну дію.

• · Нітрозаміни, які утворюються в шлунку із нітритів і амінів у присутності HCl, теж мають органоспецифічність.

• · Афлотоксини з грибів Aspergillus flavum та стеригматоцистин з Aspergillus nidulans викликають рак печінки у дуже маленьких кількостях.

• · Інші – уретан, ССІ4, епоксиди, пластмаси, перекиси.

2.Неорганічні–хром,миш'як,кобальт,нікель,берилій,свинець,кадмій.

IV. За механізмом дії:

1. Ініціатори (трансформатори, мутагени).

2. Промотори (активатори, епігеномні).

Біологічні канцерогени поділяються на:

1. РНК-вмісні віруси [онкорнавіруси (oncos + RNA)], що мають зворотну транскриптазу (РНК-залежну ДНК-полімеразу, ревертазу) [ретровіруси]. У людини HTLV-І і ІІ викликають Т-лімфому.

2. ДНК-вміснівіруси:

• · Папова (papova – від початкових літер пухлин – papilloma, що викликає рак шийки матки, polioma, vacuolisation).

• · Аденовіруси, які викликають пухлини верхніх дихальних шляхів.

• · Герпесоподібні віруси (вірус герпеса у людей викликає рак шийки матки, а вірус Епштейна-Барра – В-лімфому Беркітта).

• · Гепаднавіруси (рак печінки, гепатит В).

• · Поксвіруси.

Фізичні канцерогени:

1. Іонізуючевипромінювання.

2. Ультрафіолетовевипромінювання.

3. Інфрачервоневипромінювання(підпитанням). 4. Ультразвуковевипромінювання(підпитанням).

Всі канцерогенні фактори мають здатність проникати через зовнішні та внутрішні бар'єри і впливати на геном. Їх дія необоротна. Субпорогових доз канцерогенів не існує, вони сумуються і кумулюються. Великі токсичні дози викликають запалення і загибель клітин, а невеликі дози канцерогенів можуть призвести до мутацій і виникнення пухлин.

В основі виникнення пухлин лежить виникнення й розмноження в організмі пухлинної клітини, здатної передавати набуті нею властивості в нескінченій низці поколінь. Тому пухлинні клітини розглядаються як генетично змінені. Початок росту пухлини дає одна-єдина клітина, її ділення й ділення виникаючих при цьому нових клітин - основний спосіб росту пухлини. Перенесення й розмноження пухлинних клітин в інших органах і тканинах призводить до утворення метастазів. Таким чином наявні два фактори виникнення пухлин: виникнення зміненої клітини і наявність умов для її безперешкодного росту і розмноження в організмі. У всіх тканинах (особливо в епітеліальній, із якої виникають раки, що складають до 90% злоякісних пухлин), відбувається постійне ділення, утворення нових клітин замість тих, що відмирають. В нескінченному колооберті обновлення неминуче виникають помилки, "клітинний брак" із видимих і невидимих для нас причин. Це відбувається у всіх живих істот, і людей у тому числі, безліч разів щодня. Звичайно, чим більше циклів ділення пройшла клітина, тим більша ймовірність появи "бракованих" клітин у її "потомстві". Це пояснює різкий ріст імовірності виникнення онкологічних захворювань із віком для більшості пухлин.

88. Фізичні канцерогени. Хімічні канцерогени: принципи класифікації, характеристика основних груп. Механізми хімічного канцерогенезу. Коканцерогенез та синканцерогенез. Органотропність канцерогенів.

Фізичні канцерогени:

Іонізуюче випромінювання.

Ультрафіолетове випромінювання.

Інфрачервоне випромінювання (під питанням).

Ультразвукове випромінювання (під питанням).

Хімічні канцерогени — це речовини, здатні викликати розвиток злоякісних пухлин. ї. За походженням розрізняють канцерогени природні і штучні. її. За хімічною будовою канцерогени можуть бути представлені: а) поліциклічними ароматичними вуглеводнями (ПАВ); б) ароматичними амінами; в) нітрозосполуками; г) мікотоксинами; ґ) гетероциклічними вуглеводнями; д) аміноазосполуками; є) простими сполуками (миш'як, азбест та ін.). III. Відносно організму хімічні канцерогени можуть бути екзогенними й ендогенними. IV. За механізмом канцерогенного впливу розрізняють канцерогени прямої дії й канцерогени непрямої дії.

Хімічні канцерогени поділяються:

І. За вихідною канцерогенністю:

Справжні, тобто власне канцерогени.

Проканцерогени, які перетворюються в справжні канцерогени лише в процесі метаболізму (нітрити, нітрати, аміни, що можуть перетворитися на нітрозаміни при взаємодії з соляною кислотою, та холестерин і жовчні кислоти, що здатні перетворюватися на метилхолантрен).

ІІ. За походженням:

Екзогенні.

Ендогенні (фолікулостимулюючий гормон, похідні фенілаланіну, триптофану, тирозину, вільні радикали та перекиси, жовчні кислоти, холестерин, вітамін В12, нікотинова кислота, циклопентанпергідрофенантрен).

ІІІ. За хімічною будовою:

Органічні:

• · Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ: бензил, 3, 4-бензпірен, метилхолантрен) – володіють місцевою канцерогенною дією. При введенні під шкіру вони викликають саркому, при нанесенні на шкіру – рак, в організмі – пухлини тих органів, де вони накопичуються. ПАВ містяться в димі й смолі цигарок, в пережареному маслі, у вихлопних газах, в копчених продуктах, а також у нафті, бітумі, асфальті.

• · Ароматичні аміни і аміди (α-нафтиламін, бензидин) мають органоспецифічну дію.

• · Нітрозаміни, які утворюються в шлунку із нітритів і амінів у присутності HCl, теж мають органоспецифічність.

• · Афлотоксини з грибів Aspergillus flavum та стеригматоцистин з Aspergillus nidulans викликають рак печінки у дуже маленьких кількостях.

• · Інші – уретан, ССІ4, епоксиди, пластмаси, перекиси.

Неорганічні – хром, миш'як, кобальт, нікель, берилій, свинець, кадмій.

IV. За механізмом дії:

Ініціатори (трансформатори, мутагени).

Промотори (активатори, епігеномні).

ПАВ( поліциклічні ароматичні вуглеводні) - це сполуки, які мають у структурі своїх молекул кілька сполучених бензольних кілець. Найпоширенішими і найбільш вивченими є такі їхні представники, як 3,4- бензпірен, диметилбензантрацен. їх можна виявити в продуктах вулканічної діяльності, викидах промислових підприємств, вихлопних газах автомобілів, тютюновому димі, харчових продуктах при неправильному їх копченні та ін. Головна особливість канцерогенного впливу ПАВ полягає в їх місцевій дії. Це означає, що вони викликають розвиток пухлин у тих органах і тканинах, з якими контактують. Так, при втиранні в шкіру виникає рак шкіри, при підшкірному введенні - саркома, при вдихуванні - рак легень, при надходженні з їжею - рак стравоходу, шлунка і кишок, при виділенні з молоком - рак молочних залоз.

Ароматичні аміни — це сполуки, що містять у своїй структурі бензольні кільця й аміногрупи. Канцерогенні властивості мають анілін та його похідні, зокрема, 2-нафтиламін, диметиламіноазобензол (ДАБ). Ці сполуки широко використовуються в промисловості як основа барвників, вихідні речовини для синтезу лікарських препаратів і виробництва вибухових речовин. Характерною рисою канцерогенної дії ароматичних амінів є їх органотропність. Незалежно від шляху надходження або введення речовини пухлини виникають у певних органах. Так, при введенні 2- нафтиламіну розвивається рак сечового міхура, а при введенні ДАБ - рак печінки.

До нітрозосполук належать нітрозаміни і нітрозаміди. У дослідах на тваринах показано, що 90 % всіх вивчених нітрозосполук мають канцерогенну дію. Багато речовин цього класу викликають утворення пухлин після одноразового вве- дення в порівняно невеликих дозах. Не виявлено жодного виду тварин (вивчалося 40 видів, від риб до приматів), які були б стійкі до канцерогенної дії нітрозосполук. Дуже чутливим до їх впливу є й організм людини. Нітрозаміни можуть утворюватися в шлунку людини з неканцерогенних попередників (нітритів, амінокислот, амідопірину) при наявності хлороводневої (соляної) кислоти. Для канцерогенної дії нітрозосполук характерна органотропність. Є речовини, які вибірково викликають розвиток пухлин головного мозку, нирок, печінки, шлунка та ін.

Синканцерогенез - спільна дія декількох канцерогенів і сумація їх ефектів.

Коканцерогенез - посилення дії канцерогенів факторами, які не є самі канцерогенами.

Багато канцерогенних речовин володіють вираженою органотропністю (здатністю викликати пухлини в певних органах), що може бути обумовлена розподілом канцерогенних речовин в організмі і особливостями їх метаболізму в клітинах різних органів. Так, наприклад, 2-нафтіламін і бензидін викликають у людини рак сечового міхура, вінілхлорид - ангіосаркоми печінки, азбест - мезотеліоми плеври і очеревини. У експерименті пухлини шкіри викликають поліциклічні ароматичні вуглеводні (наприклад 1,2-бензопірен, 9,10-диметіл-1,2- бензоантрацен), пухлини печінки - похідні флуорена (наприклад, 2- ацетіламінофлуорен): деякі азосполуки (наприклад 3-метіл-4,4- диметіламіноазобензол), мікотоксини (наприклад Афлатоксин В1), пухлини кишечника - похідні гідразіна (наприклад диметілгідразіни).

89. Біологічні канцерогенні фактори. Класифікація онкогенних вірусів. Вірус-індуковані та вірус-асоційовані пухлини у тварин і людей. Механізми вірусного канцерогенезу.

Біологічні канцерогени поділяються на:

РНК-вмісні віруси [онкорнавіруси (oncos + RNA)], що мають зворотну транскриптазу (РНК-залежну ДНК-полімеразу, ревертазу) [ретровіруси]. У людини HTLV-І і ІІ викликають Т-лімфому. Всі онкогенні РНК-вмісні віруси належать до сімейства pempoeipycie. Загальною їхньою властивістю є наявність у вірусному геномі гена, що кодує структуру ферменту ревертази, відомого ще як зворотна транскриптаза, або РНК-залежна ДНК- полімераза. Цей фермент забезпечує синтез двоспіральної ДНК на матриці односпіральноїРНК. Унаслідок цього утворюється ДНК-копія ретровірусу, що отримала назву ДНК-провірусу. Залежно від онкогенності ретровіруси поділяють на дві групи.

І. Гостротрансформуючі ретровіруси. Дуже онкогенні, викликають розвиток пухлин після короткого латентного періоду. Ці віруси мають у своєму геномі онкоген, тому в основі трансформації клітин у пухлинні лежить епігеномнш механізм. До зазначеної групи, зокрема, відносять віруси гострих лейкозів у птахів, мишей і саркоми Рауса у курей.

II. Повільнотрансформуючі ретровіруси. Викликають розвиток пухлин після тривалого латентного періоду. Ці віруси не мають у своєму складі онкогена, тому основний механізм їх трансформуючої дії — мутаційний. До вірусів цієї групи відносять віруси лімфолейкозів. Онкогенним ретровірусом людини є вірус Т-клітинноїлімфоми-лейкемії. Він передається від людини до людини при тривалих інтимних контактах, переливанні крові. Слід зазначити, що цей лімфотропний вірус дуже схожий на віруси імунодефіциту людини (ВІЛ), що викликають СНІД. ДНК-вмісні віруси:

• · Папова (papova – від початкових літер пухлин – papilloma, що викликає рак шийки матки, polioma, vacuolisation).

• · Аденовіруси, які викликають пухлини верхніх дихальних шляхів.

• · Герпесоподібні віруси (вірус герпеса у людей викликає рак шийки матки, а вірус Епштейна-Барра – В-лімфому Беркітта). · Гепаднавіруси (рак печінки, гепатит В).

• · Поксвіруси.

Існують вірус-індуковані пухлини( пухлини викликані вірусом) та вірус- асоційовані пухлини( лімфома Беркітта асоційована з вірусом Епштейна- Барр)

Етапи вірусного онкогенезу.

І. Рецепція вірусу. Відбувається взаємодія вірусної частки з певними структурами плазматичної мембрани клітини (рецепторами). Відсутністю відповідних рецепторів пояснюється видовий імунітет до вірусної інфекції.

II. Роздягання й проникнення вірусу в клітину (інтернолізація).

III. Об'єднання (інтеграція) вірусного геному з геномом клітини. Це центральний і обов'язковий етап вірусного онкогенезу. У випадку ДНК- вмісних онковірусів відбувається вбудовування вірусної ДНК у ДНК клітини; у випадку РНК-вмісних вірусів - вбудовується ДНК-провірус, який утворюється під впливом ферменту ревертази.

IV. Постійне перебування (персистенція) вірусу в геномі клітини. При цьому вірус розмножується разом з клітиною. Такий перебіг вірусної інфекції називається абортивним. Абортивний перебіг є неодмінною умовою перетворення клітини в пухлинну під впливом вірусу. V.Трансформація клітини.

VI. Промоція.

VII. Пухлинна прогресія

90. Патогенез пухлинного росту. Роль порушень молекулярних( генетичних) механізмів регуляції клітинного поділу в процесі пухлинної трансформації. Способи перетворення проонкогенів на онкогени. Властивості онкобілків.

Основні етапи механізму розвитку пухлин:

1. Трансформація (ініціація) – перетворення нормальної клітини на пухлинну. Це багатоступеневий процес накопичення змін геному, який включає:

· Активацію протоонкогенів і перетворення їх в активні онкогени та/абоблокаду генів супресорів клітинного поділу, що веде до втрати контролю росту.

· Блокаду апоптозу, що унеможливлює контроль організму за змінами геному клітини.

· Імморталізацію (безсмертність клона пухлинної клітини).

· Втрату здатності клітин до термінальної диференціації (найбільш виражено в злоякісних пухлинах).

· Втрату здатності пухлинних клітин до утворення та експресії молекул клітинної адгезії, що забезпечує інфільтративний ріст і метастазування (найбільш виражено в злоякісних пухлинах).

2. Промоція(активізація)–розмноженняпухлинноїклітиниіутворення пухлинного вузла, що може бути наслідком як мутаційного, так і епігеномного впливу .

3. Прогресія – набуття пухлиною більшої злоякісності завдяки переходу пухлини із моноклонової стадії у поліклонову та відбір найбільш життєздатних і агресивних клітин.

Молекулярні механізми онкогенезу є однаковими для трансформації, промоції та прогресії. Вони поділяються на мутаційні, які змінюють структуру геному, та епігеномні, які змінюють активність генів без зміни їх структури.

Мутаційні механізми:

1.Активація протоонкогенів, генів-блокаторів апоптозу, гену теломерази шляхом переміщення до них промотору, тобто ділянки ДНК, з якою зв'язується РНК-полімераза. В якості промотора можуть виступати або транспозони („пригаючі гени”), або LTR онковіруса.

2.Ампліфікація–збільшення кількості копій певного протоонкогена. 3.Транслокація ділянки з протоонкогеном однієї хромасоми на іншу,де є промотор:

· з 22 на 9 (менша з двох дефектних хромосом – філадельфійська хромосома) при хронічному мієлолейкозі;

· з 8 на 14 при лімфомі Беркітта.

4.Делеціяділянкихромосоми,щоміститьген-супресор(репресор) клітинного поділу:

· втрата Rb-гена 13 хромосоми при ретинобластомі;

· втрата гена р53 (ініціатора апоптозу) з 17 хромосоми блокує апоптоз.

5.Точкові генні мутації протоонкогенів,антионкогенів і генів апоптозу.

Епігеномні механізми включають:

1. Вплив вірусних онкогенів та їх онкобілків.

2. Вплив гормонів.

3. Вплив фенолів, жовчних кислот, імунодепресантів тощо.

Ці механізми можуть сприяти активізації поділу вже малігнізованих клітин.

Протоонкогени – нормальні гени клітин, які кодують фактори росту і приймають участь у регуляції росту і диференціації клітин. Кожна клітина містить понад 100 протоонкогенів.

Клітинні онкогени – гіперактивовані або змінені протоонкогени, які не здатні реагувати на контролюючі гормональні та паракринні впливи. Продуктом їх діяльності є онкобілки.

Вірусні онкогени – гени онкогенних вірусів, які за будовою і функціональною активністю ідентичні клітинним онкогенам, а за походженням є клітинними протоонкогенами.

Протионкогени – гени-супресори клітинного поділу.

Клітинні онкогени (трансформуючі гени) - це протоонкогени, які набули здатності трансформувати клітину, тобто перетворювати її в пухлинну. Перенесення таких генів в інші, здорові клітини викликає трансформацію останніх. Нині доведено існування таких механізмів перетворення протоонкогенів у клітинні онкогени.

І. Дерепресія протоонкогена. Може відбуватися або в результаті порушення структури, а отже, і функції відповідного антионкогена, або внаслідок мутацій у генах-репресорах, що блокують діяльність (експресію) протоонкогена.

ІІ. Підвищення експресії протоонкогена. Спостерігається тоді, коли білокпродукт протоонкогена утворюється і в нормі, однак його дуже мало. Під впливом певних генетичних факторів утворення такого продукту іноді істотно зростає. Зазначене явище може бути обумовлене такими конкретними механізмами: а)ампліфікація генів (збільшення кількості їхніх копій); б)хромосомні мутації — транслокація; в)вплив вірусних промоторів і підсилювачів (так діють ретровіруси, що не мають у своєму складі онкогена); г) вплив мігруючих генів самої клітини (транспозонів).

Ш. Якісні зміни протоонкогена, що викликають утворення видозміненого продукту. Ці зміни, як правило, обумовлені точковими мутаціями протоонкогена.

Онкобілки – продукти гіперактивації чи мутації протоонкогенів. Їх можна поділити на:

І. Білки, що впливають аутокринно на власну клітину:

1. Мембраннібілки:

• · Фактори росту.

• · Рецептори до факторів росту.

• · Активатори аденілатциклази і гуанілатциклази.

• · Інтегринові рецептори.

• · Тирозінкінази, зв'язані з рецепторами.

2. Цитоплазматичні білки (передають сигнал з мембранних рецепторів): Sic, Ras, Mos, Rad.

3. Ядерні білки: теломераза, циклази, фактори транскрипції (Myc, Fos). ІІ. Білки, що діють на інші клітини: ангіогенін, фактори росту фібробластів, нервів, епідермісу, еритропоетин тощо.

91. Пухлинна прогресія: визначення поняття, причини і механізми, типові ознаки. Механізми інвазійного росту та метастазування. Набуття резистентності до хіміопрепаратів. Вплив пухлини на організм. Патогенез та прояви ракової кахексії.

Пухлинна прогресія – поява якісних змін у пухлині в процесі її розвитку, третій етап механізму канцерогенезу. В основі цього явища лежить висока мінливість пухлинних клітин, однією з ознак якої є генетична нестабільність, що виявляє себе великою кількістю генних та хромосомних мутацій.

Перетворення доброякісних пухлин на злоякісні, а злоякісних – на ще більш злоякісні може відбуватись під впливом кількох факторів:

1. Постійних спонтанних мутацій пухлинних клітин у разі зниження в них активності репаративних ферментів. Унаслідок мутацій з’являються агресивніші клітини пухлини.

2. Змін генотипу та фенотипу клітин, що призводять до прогресії та можуть бути пов’язані з продовженням дії на геном пухлинних клітин канцерогенного фактора, або суперінфекції пухлинотвірними та непухлинотвірними вірусами, полегшеної в пухлинних клітинах.

3. До первинного канцерогенезу залучається, як правило, не одна клітина, а кілька, що призводить до формування в пухлині кількох субліній клітин. У пухлині, що росте у в мінливих умовах (різниця у кровопостачанні, іннервації, харчуванні) постійно відбувається відбір найбільш життєздатних клітин.

Метастазування має такі етапи:

1. Відрив пухлинної клітини від сусідних клітин

2. Рух у тканини, розплавлення при цьому компонентів сполучної тканини і стінки судини

3. Перенесення з кров’ю або лімфою скупчення пухлинних клітин

4. Прикріплення до стінки судини в новому місці

5. Індукція росту сполучної тканини і судин у новоутворену пухлинну тканину.

Серед механізмів і факторів, які зумовлюють метастазування на різних його етапах, виділяють основні:

- Припинення міжклітинних контактів, зміна рецепторів мембрани і набуття рухомості пов’язані зі змінами білків цитоскелета, зокрема з їх фосфорилюванням протеїнкіназами (ними є значна кількість продуктів життєдіяльності онкогенів і фактори росту). Також відбувається зміна регуляції генів, які кодують білки цитоскелета і рецептори мембран.

- У клітинах, що трансформуються, відбувається синтез активатора про фібринолізину – ферменту, що руйнує компоненти основної речовини сполучної тканини і судинної стінки, та активує ферменти інших біологічно активних систем. Пухлинні клітини, що не мають про фібринолізину, виробляють фактор, який залучає моноцити, ферменти яких розріджують матрикс і сприяють метастазуванню пухлинних клітин.

- Існують катепсини, вбудовані як у мембрану пухлинних клітин, так і у вільному стані в міжклітинній рідині пухлинної тканини.

- Пухлинні клітини мають набір факторів, які активують у сполучнотканинних клітинах синтез колагену, глюкопротеїдів та інших компонентів основної речовини, розмноження цих клітин, вростання у пухлинний вузол.

- Пухлинні тканини виділяють ангіотенін та інші фактори росту судин, які забезпечують кровопостачання пухлинної тканини.

- Порушення мембран пухлинних клітин та поява в них відкритих радикалів перешкоджають утворенню щільних контактів між пухлинними клітинами і сприяють інфільтративному росту і утворенню метастазів.

Стійкість пухлин до хіміопрепаратів. При лікуванні цитостатичними або канцеролітичними хімічними сполуками у багатьох хворих з’являються клітини, стійкі до цих сполук, що зумовлюють нове розростання пухлини. Ці клітини утворюються шляхом мутації або епігеномно з попередніх клітин пухлини.

Одним з механізмів стійкості до хіміопрепаратів – зв’язування чужорідних речовин (ксенобіотиків) і викидання їх з клітини, яке здійснює Р-глікопротеїн. Він наявний і в нормальних клітинах, але під час прогресії пухлини з’являються клітини, в яких його вміст значно збільшений. Крім того, у прогресії кожної пухлини можуть формуватися свої особливі механізми стійкості до конкретних хіміопрепаратів.

Розвиток злоякісної пухлини в організмі може призводити до загальних порушень, які поділяють на три групи:

1. Ракова кахексія – загальне виснаження. Характеризується різким зменшенням маси тіла, тяжкою слабкістю, втратою апетиту, анемією.

Розвиток ракової кахексії пов’язують з такими явищами:

- «пастка глюкози» (захоплення пухлиною великої кількості глюкози з крові), у результаті чого розвивається гіпоглікемія і відбувається «енергетичне обкрадання» організму. Водночас вона поглинає великі кількості амінокислот («пастка азоту»), що зумовлює «пластичне обкрадання організму.

- Макрофаги, лімфоцити та інші клітини у відповідь на розвиток пухлини вивільнюють великі кількості цитокінів і насамперед фактора некрозу TNF-α (кахектину). Джерелом його можуть бути і самі пухлинні клітини. В експерименті введенням TNF-α відтворюють усі основні ознаки ракової кахексії: зменшення маси тіла, анорексію тощо. Деякі цитокіни (IL-1, IFN-γ) здатні посилювати дію TNF-α.

- Пухлинні клітини здатні вивільняти речовини, що посилюють катаболічні процеси в тканинах організму. Зокрема:

· Фактор індукції протеолізу (proteolysis-inducing factor – PIF) – посилює розпад білків у м’язовій і ліполіз у жировій тканині

· Ферменти (наприклад, лужна фосфатаза при остеогенній саркомі, кисла фосфатаза при раку підшлункової залози).

Також з пухлинних клітин виходить багато кислих продуктів (молочна кислота), внаслідок чого розвивається метаболічний ацидоз, який сприяє загальному виснаженню організму.

2. Загальні прояви, пов’язані з місцевими змінами тканин, де розвивається пухлина, чи її метастази.

До них відносять:

• - Утворення виразок

• - Вторинні інфекції

• - Кровотечі

• - Больовий синдром, тощо.

3. Паранеопластичні синдроми.

Ця група порушень об’єднує клінічні прояви, які досить часто супроводжують розвиток пухлин (зустрічаються приблизно у 10% хворих), однак їхній патогенез та зв'язок з пухлинним процесом залишаються нез’ясованими. Прикладами таких синдромів є:

- Ендокринопатії (розвиток пов'язаний з ектопічною продукцією гормонів чи гормоноподібних речовин клітинами деяких різновидів пухлин)

- Гіперкальціємія (основа – остеолізис, зумовлений первинними пухлинами кісток або метастазами, чи ектопічне утворення паратгормону і подібних до нього поліпептидів клітинами раку молочної залози, легень, нирок, яєчників)

- Нервово-м’язовий синдром (міастенія, нейропатії, дегенерація нейронів кори мозочка та інші порушення цетральної і периферичної нервової системи)

- Дерматологічні порушення (Acanthosis nigrantis – ворсинчасто- бородавчасті розростання шкіри з гіперпігментацією, дерматоміозит)

- Ураження кісток і суглобів (гіпертрофічна остеоартропатія), часто супроводжує розвиток бронхогенного раку легень.

- Судинні та дерматологічні порушення (тромбози, ДВЗ-синдром, анемія, лейкемоїдні реакції та ін.)

92. Механізми природного протипухлинного захисту, імунні та неімунні. Сучасні наукові досягнення у імунотерапії онкозахворювань.

Можливості різних механізмів, а отже і їх роль в протипухлинній резистентності, різні.

1. Реакції набутого (специфічного) протипухлинного імунітету. Вони започатковуються пухлинними антигенами і складаються з імунних реакцій клітинного і гуморального імунітету.

А) Реакції клітинного типу є основним механізмом протипухлинного захисту. Провідну роль у їх здійсненні відіграють CD8(+)-лімфоцити, що за функцією є Т-кілерами. Знищення пухлинних клітин антиген специфічними Т-лімфоцитами відбувається за механізмами алергічних реакцій IV типу за Кумбсом і Джеллом (сповільненого типу).

Б) Реакції гуморального типу відіграють допоміжну роль у знищенні пухлинних клітин. Вважають, що активація синтезу антитіл на пухлинні антигени зумовлена діяльністю антигенпрезентуючих клітин (макрофагів, дендритних клітин), які після фагоцитозу загиблих клітин пухлини вивільнюють антигенні детермінанти і презентують їх у комплексі з молекулами МНС ІІ класу. Далі залучаються CD4(+)- лімфоцити (Т-хелпери) і В-лімфоцити.

Утворені протипухлинні антитіла зумовлюють розвиток ІІ типу (цитотоксичних) алергічних реакцій за Кумбсом і Джеллом та знищення пухлинних клітин за допомогою пов’язаних з антитілами механізмів:

• - активації комплементу

• - фагоцитозу макрофагами

• - цитолізу, який здійснюють NK-клітини

2. Механізми природної неспецифічної резистентності організму до пухлин. Не мають імунологічної специфічності, не вимагають попередньої імунізації. У їх здійсненні беруть участь NK-клітини і макрофаги.

А) NK-клітини. Численні експерименти in vitro показали, що NK- клітини можуть вбивати пухлинні клітини, включно з тими, що мають механізми уникнення імунного нагляду і є стійкими до Т-лімфоцитів. Залишається питанням їхня здатність виконувати цю функцію in vivo. Спроби досягнути лікувального ефекту після введення в організм NK- клітин, попередньо стимульованих in vitro клітинами пухлини, виявилися неуспішними.

Б) Макрофаги. Активовані цитокінами макрофаги можуть вбивати культивовані пухлинні клітини, виділяючи велику кількість вільних радикалів і пероксидів. Очевидно, такий же ефект вони справляють на пухлинні тканини за умови розвитку в ній запального процесу. Однозначної відповіді на те, чи захищає запалення від пухлинного росту, немає. Клітини, що потрапили до осередку запалення, гинуть, однак у той же час вони можуть отримати додаткові стимули до росту. Такими стимулами вважають цитокіни макрофагів та лімфоцитів, що посилюють проліферацію, а також металопротеїнази, які полегшують здійснення інвазії та метастазування пухлинних клітин.

Імунотерапія ґрунтується на особливостях антигенного складу пухлин і спрямована на виявлення і знищення пухлинних клітин імунними механізмами захисту. Її основні напрями можна розділити на декілька груп:

- Неспецифічна стимуляція імунної системи (БЦЖ-вакцина, введення цитокінів, інтерферонів, інтерлейкінів)

- Специфічна активація імунних реакцій. Її досягають за допомогою протипухлинних вакцин (імунізація вакциною, що містить тирозиназу, зумовлює активацію Т-лімфоцитів, специфічних до антигенів меланоми).

- Пасивна імунізація проти пухлин (адоптивна терапія). В її основі – введення в організм готових ефекторів імунних реакцій (Т- лімфоцитів, антитіл), що специфічно взаємодіють з антигенами пухлин.

- Трансплантація червоного кісткового мозку, галогенних гемо поетичних стовбурових клітин. Суть – індукція реакції «трансплантат проти хазяїна» з метою залучення до боротьби з пухлиною імунокомпетентні клітини донора.

93. Експериментальне вивчення етіології і патогенезу пухлин: методи індукції, трансплантації, експлантації. Патофізіологічні основи профілактики і лікування пухлин.

Методами експериментального моделювання є індукція, трансплантація та експлантація.

Індукція пухлини хімічними речовинами. Персіваль Потт описав професійне злоякісне захворювання — рак шкіри калитки у сажотрусів. Спроби відтворити подібну пухлину в експерименті тривалий час були невдалими. Учені Ішикава і Ямагіва вперше змогли спричинити розвиток пухлини у тварин. Впродовж 6 міс. вони змащували шкіру кроликів кам'яновугільною смолою і лише після цього у тварин розвинувся рак шкіри.

Індукція пухлини вірусами. Еллерман і Банг вперше змоделювали лейкоз у курей за допомогою безклітинного фільтрату з лейкозних лейкоцитів. Раус за допомогою без клітинного фільтрату, добутого з саркоми в курки, спричинив розвиток саркоми у здорових курей. Таким чином вперше було одержано докази вірусної етіології лейкозу і пухлин.

Індукція пухлини фізичними чинниками. Пухлину вдається відтворити за допомогою іонізуючої радіації, у тому числі рентгенівських променів, радіоактивних ізотопів, а також ультрафіолетових променів.

Експлантація пухлини. Вирощування пухлини в культурі тканини поза організмом. Цей метод успішно застосовував професор А. Д. Тімофєєвський. Культура тканини, отримана безпосередньо з пухлини тварини або людини, називається первинною. Даний метод особливо цінний тим, що дозволяє вивчати індукцію пухлин і пухлиногенних вірусів на людських тканинах. Пассовані або індуковані в культурі тканини пухлинні клітини при підсадці здоровій тварині ростуть в її організмі і утворюють злоякісну пухлину.

Трансплантація пухлини. Вперше вітчизняний вчений М. А. Новінський успішно трансплантував пухлину дорослого собаки щенятам. Даним дослідом було покладено початок експериментальної онкології. Метод трансплантації широко використовується і в наш час. Є штами пассованих пухлин з добре вивченими властивостями. Алогенна трансплантація пухлин буває успішною, тоді як така ж трансплантація здорових тканин без імунодепресії не вдається.

Метою лікування пухлин має бути повне знищення пухлинних клітин без ушкодження нормальних, однак це не завжди можливо. Сьогодні в лікуванні пухлин використовують такі підходи:

1) Хірургічне видалення пухлини – радикальний метод лікування, застосування і ефективність якого обмежені інвазивними можливостями пухлини та метастазуванням. Цей метод можна використовувати для лікування лише солідних пухлин (таких, що мають конкретну локалізацію), на відміну від пухлин кровотворної і лімфоїдної систем

2. Хіміотерапія. Підхід передбачає використання лікарських препаратів, які у різний спосіб порушують процеси клітинного поділу.

3. Променева терапія, що може вбивати клітини, викликаючи некроз, а може ушкоджувати ДНК та структури мітотичного апарату, спричиняючи апоптоз.

4. Імунотерапія ґрунтується на особливостях антигенного складу пухлин і спрямована на виявлення і знищення пухлинних клітин імунними механізмами захисту.

5. Цілеспрямована протипухлинна терапія (таргетна, targeted therapy). Новітній метод, перспективність якого – в намаганні цілеспрямовано впливати на конкретні мішені, що мають важливе значення для розвитку пухлини і визначають її злоякісність. Нормальні клітини організму при такому підході страждати не мають.

6. Гормональна терапія, яку застосовують в лікуванні гормон залежних пухлин (рак молочної та передміхурової залоз).

Одним з основних принципів боротьби з пухлинами є комплексний підхід

до лікування, що передбачає застосування методів з різними механізмами протипухлинної дії. Теоретичним підґрунтям цього підходу є намагання уникнути пухлинної прогресії (змін пухлини, при яких вона стає стійкою до дії протипухлинних засобів).

94. Експериментальне відтворення пухлин. Значення канцерогенних факторів у виникненні пухлин дитячого віку (на прикладі раку шкіри, щитоподібної залози, лейкозів).

Розроблені такі методи експериментального відтворення, як індукція (хімічними речовинами, вірусами, фізичними факторами); експлантація (вирощування пухлини у культурі тканини поза організмом); трансплантація (прищеплення пухлини від однієї тварини іншій).

Патогенез

Канцерогенез – тривалий процес накопичення генетичних пошкоджень. Латентний період (час від початкових змін в клітині до перших клінічних проявів) може тривати до 10-20 років. Виникнення пухлини – це багатостадійний процес, який включає 3 етапи (стадії).

І. Трансформація (ініціація) – набуття вихідною нормальною клітиною основної властивості пухлинної клітини – здатності безмежно розмножуватись і передавати цю властивість дочірнім клітинам у спадок. Усі теорії які історично підготували базу для відкриття молекулярних механізмів канцерогенезу, виходили з загальних даних, що перетворення нормальної клітини в пухлинну є результатом стійких змін в геномі клітини – мутації одного з генів, які регулюють клітинне розмноження. Внаслідок цього клітина стає ініційованою (потенційно здатною до безмежного розмноження), але потребує для проявлення цієї здатності низки додаткових умов. Факторами, які ініціюють клітину є різні канцерогени, які чинять пошкодження ДНК.

Які ж сучасні уявлення про молекулярні механізми канцерогенезу? На сьогодні встановлено, що в нормальних клітинах в ДНК є ділянка, гомологічна за нуклеотидним складом онкогену вірусів, а точніше для кожного з 20 відомих ретровірусних онкогенів в геномі нормальних і пухлинних клітин різних видів тварин є свій клітинний аналог. В нормальних клітинах клітинний аналог вірусного онкогену неактивний і має назву – протоонкоген. В клітинах пухлин він активний і має назву клітинного онкогену.

Перехід неактивного клітинного онкогену в активний клітинний онкоген проходить під впливом хімічних, фізичних і біологічних канцерогенів.

Говорячи про трансформацію нормальних клітин в пухлинні, слід зупинитися на гіпотезі Х’югса, яка у певній мірі відповідає на запитання, яким чином пухлинна клітина стає «безсмертною», тобто втрачає ліміт Хейфлика (Хейфликом встановлено, що в ядрі кожної клітини закладений генетичний механізм, який обмежує кількість мітозів клітини, наприклад, фібробласт дає 50 мітозів, а потім гине; інші клітини дають ще менше поділів і гинуть) і набуває здатність до постійного поділу, тобто ділиться тисячі і мільйони разів. Згідно цієї гіпотези, регуляція поділу в кожній клітині здійснюється системою, яка складається з трьох регуляторних генів:

1. Ген-ініціатор клітинного поділу, який кодує синтез білку-ініціатора клітинного поділу.

2. Ген-репресор І, який кодує синтез білку-репресора І. Репресор І виключає функціонування гена-ініціатора клітинного поділу.

3. Ген-репресор ІІ, який кодує синтез білку-репресора ІІ. Репресор ІІ виключає функціонування гена-репресора І.

При активації гену-репресора І синтезується репресор І, який виключає ген-ініціатор клітинного поділу, в результаті цього припиняється синтез білка-ініціатора клітинного поділу, і поділ клітин припиняється. В свою чергу, ген-репресор І знаходиться під контролем гену-репресора ІІ, який кодує синтез репресора ІІ, а він гальмує ген-репресор І. І далі, компоненти білка-ініціатора клітинного поділу здатні виключати ген-репресор ІІ. Таким чином, система регуляції клітинного поділу працює за принципом зворотнього зв’язку, що забезпечує їй автономність та певну інтенсивність клітинного поділу. «Зворотній зв’язок» в роботі системи генів, які регулюють клітинний поділ, полягає в репресії гену-репресора ІІ компонентами ініціатора клітинного поділу.

При пошкодженні гена-репресора І (вплив радіації або хімічних канцерогенів) білок-репресор І не синтезується, а тому, ген-ініціатор клітинного поділу весь час продукує ініціатор клітинного поділу – в результаті відзначається постійний безмежний поділ пухлинних клітин. Це так званий мутаційний канцерогенез.

Деякі канцерогенні фактори, наприклад, віруси, можуть створювати стійке порушення нормальної регуляції генома соматичної клітини «господаря» шляхом інтеграції з геном-репресором ІІ цієї клітини. В результаті цього ініціатор клітинного поділу може виключити тільки ген-репресор ІІ «господаря», а на вірусному гені, який інтегрований поруч з геном-репресором ІІ в клітину «господаря», буде продовжуватися синтез репресора ІІ – в кінці-кінців буде відбуватися безмежний поділ пухлинних клітин. Такий канцерогенез має назву епігеномний (геном клітини «господаря» не піддається мутації!).

ІІ. Промоція (активація). Трансформовані клітини можуть залишатися у тканині тривалий час в неактивній формі. Додатковий вплив коканцерогенного фактору, який сам не визиває трансформацію, але стимулює клітини до розмноження, приводить до того, що пухлинні клітини, які знаходяться у латентному стані, починають розмножуватися, утворюючи пухлинний вузол.

Більшість канцерогенів є повними тобто ті, які викликають і трансформацію й активацію. Механізм активації полягає в тому, що при втраті трансформованою клітиною репресора клітинного поділу або пригніченні його, для початку поділу потрібний додатковий стимул.

ІІІ. Прогресія – стійкі якісні зміни властивостей пухлини, в міру її росту, переважно у вигляді малігнізації (переродження).

Прогресія пухлини виникає під дією наступних факторів:

1. У первинний канцерогенез, як правило, втягується не одна клітина, а декілька, що сприяє формуванню в пухлині, яка розвивається, декілька субліній клітин. У пухлині яка росте, під впливом змінюючих умов (харчування, кровопостачання, інервація) її росту завжди здійснюється відбір найбільш життєздатних клітин. Певні клітини отримують перевагу. При рості пухлинної тканини в організмі змінюється гормональна регуляція. Можливе утворення антитіл проти клітин, які є в якій-небудь сублінії. В результаті, через деякий час отримує перевагу будь-яка сублінія пухлинних клітин, яка на початку складала меншість.

2. Змінагенотипу і фенотипу клітин, яка приводить до прогресії, може бути зв’язана з продовженням дії на геном пухлинних клітин канцерогенного фактору.

3. Спонтанні мутації пухлинних клітин при зниженні в них активності репаративних ферментів.

4. Набуття пухлинними клітинами нових властивостей, пов’язаних із суперінфекцією онкогенними та неонкогенними вірусами, які знаходилися в пухлинних клітинах.

Прогресія приводить до збільшення швидкості росту пухлини. Під час хіміотерапії пухлини спостерігається відбір клітин, стійких до дії лікарських засобів.

У процесі канцерогенезу і прогресії клітини втрачають своє диференціювання, вертаючись до ембріонального стану. Це явище називається анаплазією. Ознаки анаплазії, як зазначалося вище, існують в біохімічних процесах пухлинних клітин, у їх фізико-хімічних властивостях, у будові та функції. Відбувається також метаплазія – перетворення у нові клітинні форми.

Злоякісна пухлина може рости з будь-якої тканини: меланобластома (пігментна пухлина із “родимок”), саркома (із сполучної тканини), карцинома (із залозистої тканини)

Злоякісні пухлини в дитячому віці мають переважно сполучнотканинну природу

95.Особливості пухлин дитячого віку: розповсюдженість, поширені типи, гістологічне походження. Поняття про ембріональні пухлини.

Пухлини у дітей. Особливості: - часто виникають із ембріональних тканин внаслідок порушення їх розвитку та формування – це дизонтогенетичні або тератоїдні пухлини (тератоми); - доброякісні пухлини (ангіоми, невуси) виникають частіше, ніж злоякісні; - саркоми (лімфосаркоми, остеосаркоми) зустрічаються частіше, ніж раки, котрі виникають переважно у внутрішніх органах, ендокринних залозах; - злоякісні пухлини (ембріональні нефроми, гепатоми) у дітей тривалий час зберігають експансивний ріст, довго не метастазують і навіть здатні реверсувати – перетворюватися у доброякісні пухлини – нейробластома у гангліоневрому; - злоякісні пухлини у дітей частіше зустрічаються у віці 3-5 років, що засвідчує значення внутрішньоутробних канцерогенних впливів; - деякі доброякісні пухлини мають схильність до інфільтративного росту – ангіоми.

Класифікація:

-перший тип – це дизонтогенетичні, тератоїдні пухлини або тератоми. Вони можуть бути гістіоїдні, органоїдні, організмоїдні та ембріональні, які можуть бути зрілими – тератоми та незрілими – тератобластоми. Гістіоїдні тератоми ще називають гамартомами (ангіоми, невуси, ембріональні пухлини внутрішніх органів) або гамартобластомами;

-другий тип – це пухлини з ембріональних камбіальних тканин у нервовій тканині, симпатичних гангліях, наднирниках (медулобластоми, ретінобластоми, нейробластоми). Їх також можна віднести до гамартобластом;

- третій тип – пухлини, які виникають за типом пухлин дорослих – це пухлини мезенхімального походження: гемобластоми, остеогенні та пухлини м¢яких тканин.

Дизонтогенетичні пухлини: - гамартоми та гамартобластоми судинного походження, серед яких частіше зустрічаються капілярна та кавернозна гемангіоми на шкірі (у вигляді вузлика червоно-синього кольору) та в печінці і інших органах. Капілярні гемангіоми мають здатність до інфільтративного росту, тому можуть рецидивувати після видалення. Рідше зустрічаються ангіосаркоми та лімфангіоми, які на шиї можуть досягати досить великих розмірів з проліферацією ендотелію та капілярів і інфільтративним ростом;

- гамартоми та гамартобластоми поперечно посмугованих м¢язів – рабдоміоми, які зустрічаються в серці, м¢язах кінцівок у вигляді вузла 10-15см сіро-коричневого кольору, рабдоміобластома або ембріональна рабдоміосаркома – злоякісна пухлина, яка зустрічається в органах малого тазу;

- гамартоми внутрішніх органів: нефробластома або ембріональна нефрома (пухлина Вільмса, аденосаркома) довго росте експансивно в капсулі, може досягати гігантських розмірів, рожево-білого кольору з крововиливами. Гістологічно в пухлині серед структур ниркової тканини знаходять елементи мезенхімального походження; гепатобластома або ембріональна гепатома – злоякісна пухлина печінки, на розрізі має вигляд численних біло-жовтих вузлів із солідних полів ембріональної печінкової тканини та структур мезенхімального походження. Дає метастази, ускладнюється внутрішніми кровотечами.

Тератоми і тератобластоми: тератоми організмоїдні та органоїдні – пухлини похідні з трьох зародкових листків зустрічаються в яєчках, яєчниках, середостінні, позаочеревинному просторі, основі мозку, крижово-куприковій області. В яєчниках у дівчаток частіше розвиваються злоякісні тератобластоми, в яєчках – доброякісні тератоми, тератоми зіва ростуть у вигляді поліпів, мають доброякісний перебіг, внутрішньочерепні тератоми частіше мають злоякісний перебіг, часто мають гормональну активність.

Пухлини з камбіальних ембріональних тканин: медулобластома – злоякісна пухлина в мозочку, ретинобластома – злоякісна пухлина з ембріональних недиференційованих клітин сітківки, нейробластома – злоякісна пухлина в симпатичних гангліях, мозковій речовині наднирників, швидко дає метастази, виділяє катехоламіни.

Пухлини, що розвиваються за типом у дорослих – це пухлини нервової системи: астроцитоми; кровотворної системи: лейкози, злоякісні лімфоми; пухлини кісток: остеоми, хондроми, остеосаркоми, саркоми Юінга.

96. Особливості етіологічних чинників розвитку пухлин дитячого віку. Етіопатогенезретинобластоми.

Найчастіше у новонароджених та дітей раннього віку зустрічаються дитячі гемангіоми, за даними різних авторів поширеність їх становить від 0,3% до 10%. Більшість гемангіом візуалізуються відразу після народження, частина діагностується протягом першого місяця життя. Ці доброякісні пухлини зумовлені ендотеліальною гіперплазією, яка в своєму розвитку проходить три стадії: проліферації, інволюції та атрофії.

Піококові гранульоми не бувають природженими, частіше з'являються у дітей середнього та старшого віку. Це грануляційна тканина з великою кількістю судин, появу якої інколи пов'язують з інфікуванням у разі незначної травми, але істинна причина виникнення цих утворів остаточно не з'ясована.

Рабдоміома- це доброякісна пухлина скелетних м'язів, яка також може вражати піхву. Зустрічається у жінок середнього віку.

Рабдоміома серця - доброякісна пухлина, яка зазвичай виникає в межах міокарду, пов'язана з туберозним склерозом.

Кордік