77. Гемолитическая болезнь новорожденных.
Классификация ГБН предусматривает установление:
вида конфликта (Rh, АВО, другие эритроцитарные антигены);
клинической формы (отечная, желтушная, анемическая);
степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);
осложнений:
- билирубиновая энцефалопатия - ядерная желтуха, другие неврологические расстройства;
- геморрагический или отечный синдром;
- поражение печени, сердца, почек, надпочечников;
- синдром сгущения желчи;
- обменные нарушения - гипогликемия и др.;
сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, ВУИ, асфиксия).
Клиническая картина.
Отечная форма — наиболее тяжелое проявление ГБН. В анамнезе матери типичны: выкидыши, мертворождения, повторные аборты, недонашивание. При ультразвуковом обследовании характерна «поза Будды» плода, ореол вокруг свода черепа. Резко увеличена масса плаценты вследствие отека (в норме она составляет 1/6—1/7 массы тела плода, а при отеке — 1/3 и даже равна массе тела плода). Течение беременности часто осложняется гестозом в форме преэклампсии и эклампсии. У ребенка при рождении имеется асцит, анасарка с выраженным отеком наружных половых органов, ног, головы. Резко увеличен живот (бочкообразный). Выражены гепато- и спленомегалия вследствие эритроидной метаплазии и фиброза. Имеются признаки расстройств центральной и периферической гемодинамики в виде расширения границ относительной сердечной тупости, приглушенности тонов, бледности кожных покровов, олигурии и дыхательной недостаточности (часто в результате гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран).
У детей с отечной формой нередко имеется геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт, кожу). У части этих детей гемостазиологически выявляют ДВС-синдром, но у всех отмечается очень низкий уровень в плазме прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени. Характерны: гипопротеинемия, повышение в пуповинной крови общего билирубина (как за счет прямого, так и непрямого), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. У выживших после активного лечения детей с врожденной отечной формой ГБН нередко развиваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.
Желтушная форма — наиболее часто диагностируемая форма JBH. У части детей желтуха имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), у большинства она появляется в первые сутки жизни. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. Необходимо подчеркнуть, что жесткой зависимости между уровнем НБ и степенью иктеричности кожи нет, хотя и считают, что прокрашивание ладоней характерно для уровня НБ более 205 мкмоль/л. При АВО конфликте гипербилирубинемия обычно появляется на 2—3-й сутки жизни и даже позже. Интенсивность и оттенок желтухи постепенно меняются. Характерны также гепатоспленомегалия, желтушное прокрашивание склер, слизистых оболочек, пастозность живота. По мере нарастания уровня НБ в крови у детей нарастают признаки синдрома угнетения ЦНС, связанные с билирубиновой интоксикацией. При врожденной желтушной форме у ребенка часто имеется иммунодефицит и, как следствие, инфекционные процессы. В анализах крови характерны: разной степени выраженности гиперрегенераторная анемия с ретикулоцитозом, нормобластозом и эритробластозом, что отражается в виде повышенного количества ядросодержащих клеток крови. Иногда наблюдается и истинный лейкоцитоз с лейкемоидной реакцией.
Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) — клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, обычно ее диагностируют на 3—6-е сутки. Выделяют 4 фазы теч:
1) доминирование признаков билирубиновой интоксикации, нарастающий синдром угнетения ЦНС: монотонный крик, выявление только первой фазы рефлекса Моро, снижение мышечного тонуса, отказ от пищи, срыгивание, рвота, патологическое зевание, блуждающий взгляд;
2) появление класстеских признаков ядерной желтухи — спастичность, ригидность затылочных мышц, опистотонус, отсутствие реакции на звуковое раздражение, периодическое возбуждение и пронзительный «мозговой» крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор, судороги; глазная симптоматика: симптом «заходящего солнца», нистагм, симптом Грефе; отмечаются остановки дыхания, нарушения сердечного ритма, летаргия, иногда — повышение температуры;
3) период ложного благополугия — обратное развитие неврологической симптоматики, когда создается впечатление, что обратное развитие неврологи ческой симптоматики приведет даже к полной реабилитации;
4) период формирования клинигеской картины неврологигеских осложнений — клиника детского церебрального паралича; атетоз, хореоатетоз, парезы, глухота; задержка нервно-психического развития; дизартрия — все эти признаки начинают проявляться в конце периода новорожденности или на 3—5-м месяце жизни. Летальный исход, как следствие поражений мозга, развитие дыхательной и/или сердечной недостаточности, нередко на фоне геморрагического синдрома, может быть в первые две фазы билирубиновой энцефалопатии. Отмечено, что у новорожденных, особенно у недоношенных, не всегдаимеются классические признаки «ядерной желтухи», поэтому в настоящее время разрабатываются различные инструментальные методы ее диагностики, направленные на выявление снижения слуха.
Анемигескую форму ГБН диагностируют у 10—20% больных с ГБН. Дети бледные, вялые, вяло сосут и плохо прибавляют в массе тела. Часто отмечается гепатоспленомегалия, могут быть расстройства дыхания (тахипноэ вследствие гемической гипоксии). В периферической крови обнаруживают анемию разной степени выраженности. Чаще она сочетается со сфероцитозом, нормо-бластозом, ретикулоцитозом, т. е. является регенераторной. Так как в этом случае эритроциты не успевают полностью гемоглобинизироваться, то наблюдается гипохромия. Иногда отмечают гипорегенераторную анемию, что объясняется торможением функций костного мозга и задержкой выхода из него зрелых и незрелых форм эритроцитов, по-видимому, вследствие недостатка ге-мопоэтических факторов (возможно, цитокинов).
Диагностика. План обследования при подозрении на ГБН включает:
определение группы крови и Rh-принадлежности матери и ребенка;
анализ периферической крови ребенка с подсчетом количества ретикулоцитов;
динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке крови ребенка;
иммунологические исследования (определение титра антител путем постановки прямой реакции Кумбса).
При оценке уровня гемоглобина следует знать, что при рождении у здорового доношенного ребенка отмечается относительная полицитемия с уровнем гемоглобина 170±20 r/л. Это связано с особенностями внутриутробного кровообращения, но является избыточным для внеутробного существования. По обратной связи снижается функция костного мозга, количество ретикулоцитов уменьшается. По мере разрушения эритроцитов в процессе естественного старения (30-40 дней) содержание гемоглобина к 8-10 нед жизни составляет в норме приблизительно 120 r/л. Это снижение более выражено и наступает раньше у недоношенных детей. При низком уровне гемоглобина начинается усиленный ретикулоцитоз, который обычно приводит к восстановлению нормального содержания гемоглобина. Уровень гемоглобина, при котором следует начинать активное лечение анемии, зависит от возраста новорож денного. В первую неделю жизни желательно, чтобы содержание гемоглобина превышало 130 г/л. Затем вполне приемлемо снижение в неделю до 80 г/л. При уровне ниже 70-80 г/л следует в зависимости от клинического состояния решать вопрос о переливании крови.
Содержание билирубина в сыворотке крови здорового новорожденного близко к его уровню у матери. К 4-му дню жизни оно повышается до 140 мкмолъ/л, к 10-му дню постепенно уменьшается, составляя менее 25 мкмоль/л. Подъем и последующее снижение уровня билирубина проявляются физиологической желтухой. Существует метод клинической оценки степени желтухи по Крамеру. Желтуха становится видимой при уровне билирубина, превыка подъем содержания билирубина в сыворотке крови выше 205 мкмоль/л в первые 48 ч жизни считают патологическим.
При уровне непрямого билирубина 428-496 мкмоль/л у 30% доношенных детей развивается ядерная желтуха, а при уровне 518-684 мкмоль/л - у 70%. По предложению Г. Шморля (1904), термином «ядерная желтуха» (нем. - kernicterus) принято обозначать билирубиновую энцефалопатию, при которой имеет место повреждение ядер основания мозга непрямым билирубином. На вскрытии у таких детей отмечают прокрашивание базальных ганглиев в ярко-оранжевый цвет.
Даже при выраженном Rh-конфликте (ГБП) плод рождается с нормальным или несколько повышенным уровнем билирубина в крови. Однако при ГБН нарастание билирубинемии может быть таким быстрым, что правильным будет не ежедневное определение уровня билирубина, а слежение за почасовым приростом. На основании данных почасового прироста активные действия могут быть предприняты даже при значениях, не достигших критического уровня, что хорошо видно на графике, предложенном в свое время чешским исследователем К. Полачеком.
План лабораторного исследования ребенка включает также регулярное определение уровня гликемии (не менее 4 раз в сутки в первые 3-4 дня жизни), количества тромбоцитов, активности трансаминаз (хотя бы однократно) и другие исследования в зависимости от особенностей клинической картины.
Лечение
При ГБН все мероприятия нацелены на решение трех главных проблем:
лечение анемии;
выведение неконъюгированного билирубина;
удаление анти-Rh-антител.
Для этого в арсенале у неонатолоrа имеются следующие средства:
фототерапия;
инфузионная терапия;
адсорбенты непрямого билирубина в кишечнике;
фенобарбитал;
заменное переливание крови.
Обычно фототерапию начинают при величинах непрямого билирубина в сыворотке крови на 85-110 мкмоль/л меньше тех, при которых делают заменное переливание крови. Доношенным новорожденным фототерапию начинают при уровне непрямого билирубина в крови 205 мкмоль/л и более, а недоношенным - при уровне 171 мкмоль/л и более. Положительный эффект фототерапии заключается в увеличении экскреции билирубина из организма со стулом и мочой, уменьшении токсичности непрямого билирубина и риска ядерной желтухи. Чем больше площадь и интенсивность излучения, тем эффективнее фототерапия. Длительность фототерапии - 72-96 ч, но она может быть и меньшей, если уровень непрямого билирубина достиг физиологических для ребенка соответствующего возраста величин.
Эффективность фототерапии повышается при сочетании с инфузионной терапией, поскольку стимуляция диуреза ускоряет выведение водорастворимых фотодериватов и фотоизомеров билирубина. Применяют 5% раствор декстрозы (глюкозы) и солевые растворы. Добавление растворов альбумина показано лишь при доказанной rипопротеинемии.
В меконии новорожденного содержится 100-200 мг билирубина, тогда как в крови при рождении - всего 10-15 мг. Считают, что очистительная клизма в первые 2 ч жизни или свеча с глицерином, поставленные в это время, приведшие к раннему отхождению мекония, достоверно уменьшают выраженность максимального подъема уровня непрямого билирубина крови. Эти мероприятия следует проводить всем детям с желтухой при рождении. Однако после 12 ч жизни такое лечение эффекта не имеет.
Фенобарбитал, назначенный после рождения, способствует активации образования билирубиндиrлюкуронида и улучшению оттока желчи, а значит, и уменьшению интенсивности желтухи. Однако этот эффект отчетлив лишь с 4-5-ro дня терапии.
Ни один из консервативных методов лечения, включая и фототерапию, не может полностью ликвидировать необходимость заменноrо переливания крови при очень высоких уровнях неконъюrированноrо билирубина. Применяя заменное переливание крови, неонатолоr одновременно решает и две другие основные задачи, т. е. добивается повышения уровня гемоглобина и снижает титр циркулирующих антител (период полураспада Rh-антител составляет 28 дней).