7.1. 11 Узагальнені результати відносно документальних доказів (оптимальна послідовність dmard)

Для більшості пацієнтів, монотерапія, наприклад, метотрексатом, працює добре.^256–259

Послідовні монотерапії, порівнюють метотрексат та сульфазалазин, не показують аніяких явних відмінностей між препаратами,^255,263 хоча інші дослідження, що порівнюють сульфазалазин із метотрексатом та циклоспоріном у комбінованій терапії, наводять на думку, що останні два є кращими за окремими результатами у порівнянні з першим.²⁶⁰

Якщо у пацієнта монотерапія із використанням метотрексату була невдалою, шанси, що він матиме гарну відповідь на інший загальноприйнятий DMARD, є малими.²⁵⁹

Відносно симптомів, якості життя, можливості досягти ремісії та сповільнити пошкодження суглобів, різні комбіновані терапії здаються кращими, ніж монотерапія.^{244,246–251,253–259,264}

Відносно інших результатів, таких як функціонування, ознак відмінності є мало.^{246–251,253–258,259}

За переносимістю між монотерапією та комбінованою терапією відмінностей немає.^{244,246–251,253,254,256–259,264}

Одне дослідження порівнювало пероральне та підшкірне застосування метотрексату, однак не виявило аніякої значної різниці між ними і не було включене до аналізу економіки охорони здоров’я.³⁰⁸

Окремі дослідження показують конвергенцію результатів із часом між групами дослідження.^{246,247,253,254}

Більшість досліджень показала подібне покращення при застосуванні різних видів монотерапії та комбінованої терапії, і наводило на думку, що тип і комбінація використаних препаратів були менш важливими, ніж швидкість та інтенсивність введення DMARD.^{244,246–251,253–259,264} Під інтенсивністю мається на увазі швидке збільшення терапевтичних доз DMARD.

7.1. 12 Від доказів до рекомендацій (раннє застосування та оптимальна послідовність dmard)

ГРН відмітила, що існує вирішальний доказ на підтримку стратегії раннього застосування DMARD. Однак, ГРН враховувала, що всі випробування проводилися на пацієнтах із активним запальним ураженням суглобів, і на даний час немає доказу на підтримку підходу, який має бути застосований при легкому синовіті чи паліндромному артриті, при яких активність хвороби наростає та спадає в періоди наявності чи відсутності активності. Тому вирішили, що раннє застосування DMARD при РА потребує встановлення відношення зокрема до активного РА, а при лікуванні легкої хвороби його слід розглядати як експериментальну рекомендацію.

Ключовою сферою, яка повинна була бути узгодженою для моделювання економіки охорони здоров’я (див. розділ 2.8), була оцінка рентабельності різних стратегій із застосуванням DMARD у пацієнтів із раннім РА, у тому числі початкової терапії із застосуванням комбінацій засобів, що модифікують перебіг захворювання. Результати цього аналізу (див. Додаток C) продемонстрували явні переваги комбінованої стратегії у порівнянні з монотерапією та показали, що комбінації DMARD із поступовим зменшенням дози ймовірно є дуже рентабельними чи навіть економними, і інші комбінації DMARD є імовірно вельми рентабельними. ГРН вирішила, що за винятком особливих протипоказань, такий підхід повинен бути використаний в якості терапії першої лінії.

Існує доказ, що метотрексат є принаймі таким саме ефективним, як інші варіанти монотерапії із використанням DMARD, а в окремих дослідженнях і більше. За допомогою швидкого збільшення дози препарату можна досягти відмінної відповіді у більшості пацієнтів. NICE відносно ФНП-інгібіторів рекомендує, аби перед терапією інгібіторами ФНП-α - був випробуваний метотрексат.¹³⁰ ГРН також пам’ятала про появу доказу на підтримку того, що, якщо у пацієнта терапія метотрексатом була невдалою, малоймовірно, що він відповість на інші загальновживані DMARD, і слід розглянути призначення терапії інгібіторами ФНП-α, якщо використання принаймі двох загальновживаних DMARD (включно із метотрексатом) було невдалим. ГРН також усвідомлювала збільшення доказів того, що метотрексат, який вводиться підшкірно, може мати більшу біодоступність, ніж при введений пероральним шляхом, однак, не бачила достатнього доказу, аби зробити рекомендацію на даному етапі, особливо з огляду на те, що аналіз екоміки охорони здоров’я був недоступний.

Беручи до уваги всі ці міркування, ГРН вирішила, що метотрексат повинен бути включений в якості терапії DMARD першої лінії, або як монотерапія, або як частина комбінованої терапії. Крім того, найбільш успішні та економічно вигідні режими із покроковим зниженням дози та комбінованої терапії всі у тій чи іншій формі (або перорально із поступовим зниженням дози, інтраартикулярно, внутрішньом’язово або шляхом комбінації цих варіантів) використовували глюкокортикоїди і, тому, здається, що глюкокортикоїди повинні бути особливо відмічені при комбінованих режимах. Хоча базовий аналіз визначив, що стратегія монотерапії плюс глюкокортикоїди є більш дорогою та менш ефективною, ніж монотерапія із використанням DMARD (по причині того, що різниця у витратах не покривалася значним збільшенням частоти відповіді за критеріями ACR; будь ласка, для отримання більшої інформації див. Додаток C), ГРН вирішила важливим відмітити, що як терапія із покроковим збільшенням дози, так і з покроковим зменшенням, всі включають до режиму глюкокортикоїди, отже, немає комбінованого режиму, який був би ефективний без глюкокортикоїдів у якій-небудь формі (пероральній, внутрішньом’язовій або інтраартикулярній). До того як дослідження продемонстрували, що комбіновані режими можуть бути ефективно використані за відсутності стероїдів, ГРН вирішила, що вони повинні бути включені до рекомендації.

Було вирішено, що не слід встановлювати нижню межу часу, який повинен пройти до початку застосування DMARD при ранньому РА; фактично така терапія повинна бути розпочата якомога швидше. Хоча немає достатнього доказу на підтримку концепції верхньої межі часу, протягом якого повинна бути розпочата терапія із використанням DMARD аби досягти довготривалого впливу на наслідки захворювання «терапевтичне вікно», згадане у клінічному впровадженні), ГРН вирішила, що початок терапії із використанням DMARD у межах 3 місяців з моменту появи стійких симптомів спирається на докази і, тому повинен бути рекомендований в якості ідеального завдання.

У відповідності до цього початкового агресивного лікування хвороби було відмічено, що є необхідність намагатися знижувати дози препаратів, тільки-но буде досягнутий задовільний контроль захворювання та, що це, у свою чергу, може потребувати належного моніторингу (див. рекомендації в розділі 8.1). ГРН вирішила, що ідеальний рівень контролю хвороби прямує до ремісії, але це не завжди є досяжним у клінічній практиці. Тому, пацієнтом та спеціалістом шляхом обговорення повинна бути визначена позиція стосовно того, що вважати задовільною відповіддю.

Необхідність у ранньому початку терапії можуть також підтримати рекомендації відносно необхідності термінового звернення по допомогу до спеціаліста хворих із персистуючим ідіопатичним синовітом, навіть за відсутності результатів тестів, що відхиляються від норми та, особливо, якщо симптоми вже присутні більше 3 місяців (див. рекомендації у розділі 8.2).

Хоча метотрексат здається препаратом вибору для використання у комбінованій терапії у пацієнтів із симптомами раннього ревматоїдного артриту, було визнано, що можливі обставини (такі як супутні захворювання та протипоказання до метотрексату), за яких слід обрати інші препарати та, можливо, використати їх в якості монотерапії. Монотерапія із використанням інших DMARD та комбінована терапія яка виключає метотрексат, можуть працювати дуже успішно. Тому, було вирішено, що у тих випадках, коли комбінована терапія не показана, тип обраного препарату є менш важливим, ніж своєчасність початку DMARD терапії та швидке збільшення дози та її підтримання на рівні терапевтичної дози. ГРН вирішила, що слід дати рекомендацію, яка включає ці концепції.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

R16 У хворих із вперше діагностованим активним РА, в якості терапії першої лінії якомога швидше, ідеально – в межах 3 місяців з моменту появи стійких симптомів, запропонуйте комбінацію DMARD (у тому числі метотрексату та принаймі ще одного іншого DMARD, плюс на короткий час глюкокортикоїди).

R17 У хворих із раннім РА, які отримують комбіновану терапію із використанням DMARD та у яких був досягнутий стійкий та задовільний рівень контролю захворювання, обережно спробуйте знизити дози препаратів до рівнів, які продовжують підтримувати контроль захворювання.

R18 У хворих із вперше діагностованим РА, для яких комбінована терапія із використанням DMARD не підходить (наприклад, при супутній патології чи під час вагітності, коли певні препарати протипоказані), розпочніть монотерапію із використанням DMARD, віддаючи перевагу швидкому збільшенню до клінічно ефективної дози, ніж вибору DMARD.

Будь ласка див. розділ 10 для отримання відповідних пов’язаних рекомендацій.