7.1.5. Визначення співвідношення витрати-ефективність (dmarDs)

Єдине дослідження, об’єктом якого були пацієнти з Великобританії, це робота Grigor et al.²⁴²; дослідження Verhoeven et al.²⁴¹ та Korthals et al.²⁴³ були проведені у Нідерландах та Бельгії відповідно, тому їх значення для пацієнтів Великобританії є обмеженим. Grigor et al. мали високі критерії включення для ранньої стадії РА (<5 років), хоча середня тривалість хвороби під час дослідження становила 19 місяців. Grigor et al. визначили, що інтенсивна стратегія поступового підвищення дози TICORA домінує над загальноприйнятою стратегією (монотерапія сульфасалазином та додавання DMARD у разі неефективності). Verhoeven et al. та Korthals et al. базувалися на дослідженні COBRA, вони з’ясували, що комбінована терапія преднізолону, метотрексату та сульфасалазину з поступовим зниженням дози домінує над монотерпією сульфасалазином.

7.1.6. Підсумки (dmarDs)

• З точки зору симптомів, ушкодження суглобів, функції та якості життя затримка в прийомі DMARD є гіршою за своєчасну терапію^{66,67,225-229,231,232,235,236}.

• Своєчасний прийом DMARD дозволяє отримати переваги у наступні 5 років після прийому у порівнянні з відстроченим^228,229.

• Ранній прийом препаратів також означає менше число побічних ефектів та відмов від прийому препаратів ^{66,67,226-229,231,232,236}.

• Існують дані, відповідно до яких комбінована терапія може підвищити ефективність DMARD у порівнянні з монотерапією²³⁰.

• Найкраще починати терапію DMARD настільки рано, наскільки це можливо.

7.1.В Оптимальна послідовність призначення базисних препаратів (dmarDs)

7.1.7. Клінічні методи (оптимальна послідовність dmard)

Нами було здійснено пошук досліджень, в яких вивчали ефективність та безпечність різних послідовностей DMARD за такими показниками, як симптоми, ушкодження суглобів, виконання функції, якість життя пацієнтів з ранньою стадією РА. Через велику кількість досліджень обиралися лише дослідження Рівня 1 та 2 (мета-аналізи, РКД, когортні та дослідження серії випадків), в яких приймали участь пацієнти з Великобританії з розміром вибірки N≥100.

Було знайдено 12 досліджень, які відповідали критеріям включення. Серед них 2 мета-аналізи^244,245, 9 РКД^242,246-262 та 1 когортне дослідження (проспективне)²⁶³. Два РКД (1 РКД – дослідження CIMESTRA ^246,247; 1 РКД – дослідження COBRA ^253,254) були опубліковані у вигляді 2 окремих робіт. 2 РКДs (1 РКД – the FINRACO study;248–251 1 РКД – the BeSt study256–259 were each published as 4 separate papers. В них наводилися різні результати чи використовувалися різні періоди спостереження, тому ці дослідження враховувалися як одне, однак посилання відбувається на обидві частини досліджень. 1 мета-аналіз²⁴⁵ та 1 РКД²⁵² були виключені через методичні обмеження (мета-аналіз мав недоліки у методах пошуку, автори не провели оцінку якості чи тести на гетерогенність. РКД було відкритим та в ньому не проводився ІТТ аналіз). В РКД, що залишилися, були наступні методологічні обмеження: ті, що отримали ступінь 1+ були чи подвійними сліпими, але ІТТ аналіз не був проведений (1 РКД) чи не були сліпими, але в їх межах був проведений ІТТ аналіз (2 РКД). РКД, які мають ступінь 1++, були подвійними сліпими та в них був проведений ІТТ аналіз (5 РКД), в мета-аналізі, який має ступінь 1++, було перевірена гетерогенність та оцінена якість включених досліджень.

Щоб полегшити аналіз та порівняння, включені дослідження були розділені на дві окремі групи: 1) агресивна послідовність DMARD у порівнянні з неагресивною, 2) звичайна послідовність DMARD.

Зауваження: В багатьох дослідженнях послідовність DMARD могла відрізнятися у різних пацієнтів навіть в межах однієї групи. Це пояснювалося необхідністю індивідуальних змін дозування та типу препаратів в залежності від розвитку побічних ефектів чи клінічної ефективності. Це було зроблено, щоб відобразити клінічну практику Це було зроблено, щоб відобразити клінічну практику.

Агресивна послідовність DMARD у порівнянні з неагресивною

Агресивна та неагресивна терапії DMARD порівнювалися у трьох РКД (1 РКД – дослідження COBRA ^253,254; 1 РКД – дослідження CIMESTRA ^246,247; 1 РКД – дослідження FINRACO ^248-251).

В першому РКД - дослідженні COBRA ^253,254 порівнювалися 2 різні групи лікування. Група 1 (агресивна): пацієнти отримували сульфасалазин, потім додавалися глюкокортикоїди та метотрексат. Ці препарати потім були відмінені. Група 2 (неагресивна): пацієнтам давали сульфасалазин і потім продовжували прийом цього препарату. В другому РКД - дослідженні CIMESTRA ^246,247 приймали участь 163 пацієнти с ранньою стадією РА. Вони були розділені на 2 групи, які отримували 1) агресивне лікування (сульфасалазин, потім метотрексат + преднізолон) чи 2) неагресивне лікування DMARD (сульфасалазин спочатку та потім) протягом 2 років. В третьому РКД –FINRACO ^248-251 приймали участь 199 пацієнтів з ранньою стадією РА. Пацієнти були розділені на 2 групи, які отримували 1) агресивне лікування DMARD (3 DMARD + преднізолон) чи 2) неагресивне лікування (1 DMARD ± преднізолон) протягом 5 років.

Загальні послідовності DMARD

В одному мета-аналізі²⁴⁴, 6 РКД (1 РКД – дослідження BeSt ^256-259; 1 РКД – дослідження MASCOT²⁵⁵; 1 РКД – Feraccioli et al.²⁶⁰; 1 РКД – дослідження TICORA ²⁴²; 2 інші РКД – Choy et al. та Braun et al.^261,262) та одному проспективному когортному дослідженні (Hider et al.)²⁶³ досліджувалися послідовності DMARD.

В мета-аналізі²⁴⁴ розглядалися РКД та квазі-рандомізовані РКД, в яких порівнювалися монотерапія DMARD та комбінована терапія DMARD, як у пацієнтів з ранньою стадією РА (<3 років), так і з розгорнутою стадією РА (>3 років). Мета-аналіз був виконаний на належному рівні та був ретельно методологічно якісним. Однак, 36 РКД, які в ньому аналізувалися, були різної якості. Дослідження, включені до аналізу були подібними у наступному:

Дизайн дослідження (усі рандомізовані або хибно-рандомізовані контрольовані дослідження)

Втручання (DMARD)

Група порівняння (комбінована терапія з 2 або більше DMARD чи 1 DMARD + 1 біологічний агент)

Засліплення (переважно подвійні сліпі дослідження)

Прихований розподіл

Був проведений ІТТ аналіз

Розмір дослідження (усі відносно невеликі, N<100)

Дослідження відрізнялися за наступними параметрами:

Розмір дослідження (від N =11 до N=89)

Якість дослідження – максимальний бал по шкалі Jadad – 5 (30 досліджень доброї якості, 6 - неякісні)

Тривалість дослідження – відрізнялася (точна тривалість не вказувалася).

Зауваження: Оскільки в мета-аналіз були включені дослідження, в яких приймали участь одночасно пацієнти і з ранньою, і з розгорнутою стадіями РА, було прийнято рішення, що дублюючі роботи (знайдені під час пошуку, які входили до мета-аналізу) також будуть включатися в розділ, який стосується ранньої стадії РА з метою вивчення будь-яких ефектів в межах цих субпопуляцій.

В 6 включених РКД242,255-262 була проведена оцінка послідовностей DMARD, але використовувалися різні критерії включення. Дослідження відрізнялися за наступними параметрами:

Розмір вибірки (від N=111 до N=508)

Засліпле (1 РКД – потрійне сліпе, 2 РКД подвійні сліпі, 2 РКД однобічно засліпленіі, 1 РКД не сліпе)

Тривалість дослідження (1 РКД – 6 місяців, 3 РКД – 18 місяців, 2 РКД – 2 роки)

Лікування – тип і послідовність DMARD, які використовувалися та порівнювалися

Схема лікування – дози DMARD.

Типи лікування

1. В першому РКД – дослідження BeSt^256-259, порівнювали 4 різні гілки лікування. Група 1: послідовна моноторепія; Група 2: комбінована терапія step-up; Група 3: початкова комбінована терапія + глюкокортикоїди; Група 4: початкова комбінована терапія та інфліксімаб. Терапії змінювали в залежності від балу DAS.

2. У другому РКД – дослідженні MASCOT²⁵⁵ порівнювали 3 різні групи лікування. Група 1: пацієнти приймали сульфасалазин, а потім сульфасалазин та метотрексат; Група 2: приймали сульфасалазин на початку та продовжували його приймати; Група 3: спочатку сульфасалазин, потім метотрексат.

3. В третьому РКД ( Feraccioli et al.)²⁶⁰ порівнювали 3 гілки лікування. Група 1: пацієнти приймали DMARD, потім метотрексат; Група 2: пацієнти приймали DMARD потім циклоспорин А; Група 3: пацієнти приймали DMARD, потім сульфасалазин.

4. В четвертому РКД – дослідженні TICORA²⁴² порівнювали 2 гілки дослідження. Група 1 (інтенсивна): спочатку монотерапія сульфасалазином (доза підвищується), потім потрійна терапія; Група 2 (звичайна): початкова монотерапія сульфасалазином, а потім монотерапія або комбінована терапія. Терапію змінювали в залежності від балу DAS.

5. В п’ятому РКД (Braun et al.)²⁶² порівнювали 2 різні гілки у пацієнтів, які раніше не отримували DMARD. Група 1: метотрексат підшкірно; Група 2: метотрексат перорально.

6. В шостому РКД (Choy et al.)²⁶¹ порівнювали 4 гілки лікування. Група 1: метотрексат (починаючи від 7,5 мг/тиждень і підвищуючи до 15 мг/тиждень); Група 2: Терапія преднізолоном зі зниженням дози після метотрексату (60мг/день на початку, потім знижений до 7,5 мг на 6 тижні, 7,5 мг/день з 6 до 8 тижня, і припинення прийому через 34 тижні); Група 3: циклоспорин після 3 місяців прийому метотрексату (початкова доза 100 мг/день, яка поступово підвищується до 3 мг/кг щоденно); Група 4: усі типи лікування.

В проспективному когортному дослідженні (Hider et al.)²⁶³ приймали участь N=439 пацієнтів, які були обрані з NOAR (Реєстру пацієнтів з Норфолку, хворих на артрит), яким давали метотрексат або сульфасалазин як першочергову терапію, та за якими велося спостереження протягом 2 років.