7. Фармакологічний контроль

7.1. Антиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання (dmarDs)

7.1.А Загальна інформація про антиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання

7.1.1. Клінічні дані (DMARDs)

Протягом останніх десятиріч показаннями для прийому DMARDs була відповідність пацієнтів критеріям AРА для РА², а також радіологічні ерозії. Сьогодні вважаться, що критерії AРА не дозволяють виявити ранню стадію РА (див. розділ 4), крім того, персистуючий синовіт потребує відповідної терапії модифікуючими препаратами незалежно від розподілу вражених суглобів та результатів дослідження. Відповідно, для будь-якого персистуючого ідіопатичного синовіту рекомендується ранній прийом DMARDs. Це рішення не завжди є однозначним через діагностичні та прогностичні труднощі, а також токсичність даних препаратів. Існують також практичні труднощі, пов’язані з затримкою між першим проявом симптомів та зверненням до сімейного лікаря або поліклінічного закладу, час такої затримки у Великобританії складає в середньому 9 місяців. Незалежно від цих діагностичних, прогностичних та практичних ускладнень, в літературі, присвяченій РА, з’явилась концепція «терапевтичного вікна», яке означає чим раніше починається введення DMARDs, тим кращими є довготривалі наслідки. Чи існують факти, які підтверджують цю концепцію?

Прийнявши рішення про початок прийому DMARDs, ревматолог повинен далі вирішити питання про тип препарату, а також обрати між монотерапією чи комбінацією різних DMARDs. Забезпечені відповідною інформацією, хворі на РА можуть обирати той чи інший препарат залежно від режиму чи частоти прийому, способу життя, можливих побічних ефектів та інших факторів (супутні захворювання, вагітність). Приймаючи ці рішення, клініцист керується власним досвідом, базуючись на інтерпретації існуючих даних та особистого досвіду щодо ефективності та токсичності різних схем прийому препаратів. В деяких випадках, рішення визначається профілем токсичності DMARDs та супутніми захворюваннями у пацієнта. Була опублікована велика кількість досліджень монотерапій та комбінованих терапій. Накопичених даних має бути достатньо для визначення більш ефективних лікувальних терапій, які краще переносяться, при виборі схеми лікування пацієнтів з ранньої стадією РА. Для визначення пріоритетності стратегій лікування необхідні дані аналізу витрати-ефективність. Послідовне використання адалімумаба, етанерцепту та інфліксімабу при лікуванні РА не було включене до даного керівництва, оскільки ці препарати оцінюються NICE (Національний Інститут здоров’я та клінічного удосконалення) (дата публікації наразі вирішується). З подробицями можна ознайомитися на сайті NICE, www.nice.org.uk.

7.1.2. Клінічні методи

Нами були вивчені роботи, в яких досліджували ефективність та безпечність раннього прийому DMARDs щодо симптомів, ушкодження суглобів, функціонування та якості життя пацієнтів з ранньою стадією РА. Через велику кількість досліджень обиралися лише дослідження Рівня 1 та 2 (мета-аналізи, РКД, когортні та дослідження серії випадків), в яких приймали участь пацієнти з Великобританії.

Було знайдено 10 досліджень, які відповідали критеріям включення. Серед них 1 мета-аналіз²²⁵, 6 РКД^226-234 та 3 когортні дослідження^{66,67,235,236}. Три з РКД (1 РКД^228,229, 1 РКД^226,227, 1 РКД^231,232) та одне когортне дослідження^66,67 були опубліковані у вигляді 2 окремих робіт, в яких наводилися різні результати чи використовувалися різні періоди спостереження, тому ці дослідження враховувалися як одне, однак посилання відбувається на обидві частини досліджень. Два з РКД^233,234 були виключені через методичні обмеження (1 РКД не було сліпим та в ньому не проводився ІТТ аналіз, в іншому був високий рівень відмов від участі, 79%). В РКД, що залишилися, були наступні методологічні обмеження: ті, що отримали ступінь 1+ були чи подвійними сліпими, але ІТТ аналіз не був проведений (1 РКД), чи не були сліпими, але в їх межах був проведений ІТТ аналіз (2 РКД). Дослідження, які мають ступінь 1++, були подвійними сліпими та в них був проведений ІТТ аналіз.

Системні огляди / Мета-аналізи

В системному огляді / мета-аналізі²²⁵ був проведений аналіз 12 досліджень (6 періодів спостереження в межах РКД та 6 когортних досліджень), в яких проводилося порівняння DMARDs у пацієнтів з ранньою стадією РА (<2 років). Мета-аналіз був виконаний на належному рівні, однак РКД, які він включав, були різної якості. Дослідження, включені до аналізу, відрізнялися у наступному:

• Розмір (від N=23 до N=189)

• Якість дослідження (максимальна оцінка 6) – (6 досліджень низької чи помірної якості – оцінка 2 чи 3 (1- чи 1+); 6 досліджень якісні з оцінкою 4 чи 5 (1++)).

• Затримка у початку прийому DMARDs (різниця в місяцях середньої тривалості хвороби на початок прийому DMARDs між двома групами) – від 6 до 14 місяців.

• Тривалість дослідження – тривалість спостереження (від 1 до 5,6 років)

РКД

Усі 4 включені РКД [1 РКД^231,232; 1 РКД^228,229; 1 РКД^226,227, 1РКД²³⁰] мали різні критерії включення та відрізнялися за наступним:

• Розмір вибірки (від N=120 до N=238)

• Засліплення (2 РКД були подвійними сліпими, 2 РКД одинарними сліпими/не були сліпими)

• Тривалість дослідження та спостереження (від 36 тижнів до 5 років)

• Лікування – тип використаних DMARDs (в 1 РКД HCQ, в 1 РКД ауранофін, в 1 РКД SAARD, в 1 РКД 3 DMARDs – сульфасалазин +метотрексат +гідроксіхлорохін +глюкокортикоїди у порівнянні з 1 DMARD ССЗ ± ГК)*

• Схема лікування – один препарат чи комбінація

• Схема лікування – доза.

Когортні дослідження

В перше когортне дослідження^66,67 були включені N=206 пацієнтів, які мали ранню стадію РА, які а) вчасно отримали лікування DMARDs та НППЗ чи б) отримали таке лікування із затримкою. Середня затримка у лікуванні становила близько 4 місяців у пацієнтів відповідної групи, період спостереження становив 4 роки. В другому когортному дослідженні²³⁵ приймали учать 149 пацієнтів з ранньою стадією РА, які почали терапію DMARDs, коли стадія РА а) була дуже ранньою (в середньому 3,1 місяців) чи б) ранньою (середня тривалість 9,2 місяців). Період спостереження становив 3 роки. В третьому когортному дослідженні²³⁶ приймали участь 40 пацієнтів з ранньою стадією РА, які а) вчасно почали терапію DMARDs б) мали затримку в початку лікування DMARDs. Середня затримка у початку лікування в цій групі становила приблизно 9 місяців, період спостереження становив 3 роки.