Функциональное состояние гормональных систем регуляции обмена кальция

Основная масса имеющегося в организме кальция находится в костях. Длительная недо­статочность кальция вызывает заболевания костной ткани. Фракция внекостного кальция составляет всего 1 % от его общего содержания в организме, вместе с тем она очень важна из-за ее воздействия на нервно-мышечную возбудимость и сердечную мышцу. Гомеостаз кальция в организме обеспечивается системой паратиреоидный гормон (ПТГ) — кальцито-нин — витамин D. Основная функция всех этих гормонов — регуляция движения Са²⁺ и фос­фатов в организме и поддержание постоянства концентрации Са²⁺ в крови.

Нарушения метаболизма кальция проявляются гиперкальциемией или гипокальци-емией, отрицательным или положительным балансом кальция. Среди нарушений обмена кальция различают заболевания, при которых концентрация ПТГ повышена (секреция ПТГ либо неадекватна и вызывает повышение уровня кальция в крови, либо адекватна и сочета­ется с соответствующим нижней границе нормы или низким уровнем кальция в плазме) или понижена (заболевания паращитовидных желез, сопровождающиеся снижением концентра­ции кальция в крови, а также случаи адекватного угнетения секреции ПТГ под влиянием вы­соких концентраций кальция в крови, не обусловленных аномальными концентрациями ПТГ). В более упрощенной форме наиболее частой причиной гиперкальциемии является ги-перпаратиреоз, а гипокальциемии — гипопаратиреоз.

Лабораторная диагностика нарушений обмена кальция основывается на проведении следу­ющих групп тестов:

1. исследование содержания общего и ионизированного кальция, неорганических фос­ фатов в крови и экскреции их с мочой. Исследование необходимо проводить повтор­ но на свободной диете и на диете с содержанием кальция 10 мг/кг массы тела паци­ ента и фосфора 0,9—1,5 г;

2. исследование содержания в крови магния, натрия, калия, альбумина, КОС, т.е. пара­ метров, влияющих на содержание общего и ионизированного кальция в крови или характеризующих его метаболизм;

3. определение в крови концентрации гормонов, регулирующих гомеостаз кальция (ПТГ, КТ, кальцитриол);

4. исследование биохимических маркеров метаболизма и резорбции костной ткани (ще­ лочная фосфатаза, остеокальцин, гидроксипролин, дезоксипиридинолин);

1. проведение функциональных тестов.

Первые две группы тестов рассмотрены в предыдущих главах книги. В этой главе будут рассмотрены третья и четвертая группы тестов.

Гормоны, регулирующие гомеостаз кальция Параттормон (ПТГ) в сыворотке

Уровень ПТГ в сыворотке у взрослых в норме 8—24 нг/л (РИА N-концевой ПТГ).

ПТГ — полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, является продуктом жизнедеятельности паращитовидных желез, где он синтезируется в виде высокомолекуляр­ного прогормона. Прогормон после выхода из клеток подвергается протеолизу с образовани-

456

ем ПТГ. Продуцирование, секрецию и гидролитическое расщепление ПТГ регулирует кон­центрация Са²⁺ в крови. Снижение ее приводит к стимуляции синтеза и высвобождению гормона, а понижение вызывает обратный эффект. ПТГ повышает концентрацию Са²⁺ и фосфатов в крови. ПТГ действует на остеобласты в плане повышения деминерализации кос­тей. Активен не только сам гормон, но и его аминоконцевой пептид. Он возникает при гид­ролизе ПТГ в гепатоцитах и почках в тем большем количестве, чем ниже концентрация Са²⁺ в крови. В остеокластах активируются ферменты, разрушающие промежуточное вещество кости, а в клетках проксимальных канальцев почек ингибируется обратная реабсорбция фос­фатов. В кишечнике усиливается всасывание кальция.

В патогенезе гиперпаратиреоза ведущую роль играют нарушения кальций-фосфорного обмена вследствие избыточной продукции ПТГ. Органами-мишенями ПТГ являются кости, почки и тонкая кишка. При действии ПТГ на костную ткань усиливается резорбция кости за счет активации остеобластов. Образование новой кости отстает от ее рассасыва­ния, что ведет к генерализованному остеопорозу, вымыванию кальция из костного депо и гиперкальциемии. Остеобласты активируют синтез коллагена. Разрушение избыточного количества коллагена нейтральными протеазами приводит к появлению высоких концент­раций пептидов, содержащих оксипролин в крови, и повышает их выведение с мочой. Вли­яние ПТГ на почки проявляется фосфатурией, обусловленной снижением реабсорбции фосфата в проксимальных канальцах. ПТГ стимулирует образование кальцитриола, кото­рый усиливает всасывание кальция в тонкой кишке. Важную роль в возникновении язвен­ного поражения желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки играет гиперкаль-циемия, которая вызывает кальцификацию сосудов, и прямое действие ПТГ на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Первичный гиперпаратиреоз может быть обусловлен либо аденомой (аденомами, блас-томой) паращитовидных желез (в 85 % случаев), либо их первичной гиперплазией [Му-сил Я., 1986]. Опухоли паращитовидных желез почти всегда доброкачественны. Лишь в редких случаях первичный гиперпаратиреоз вызван карциномой паращитовидных желез. С возрастом частота случаев аденомы паращитовидных желез увеличивается. Первичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением ПТГ (в 2—20 раз), гиперкальциемией при нормальном или сниженном уровне фосфатов в крови. Если развивается поражение почек, обычно вследствие гиперкальциемии, то уровни фосфатов и кальция имеют тенденцию к нормализации: фосфаты из-за неспособности почек отвечать на фосфатурическое воздей­ствие ПТГ, а кальций из-за понижения его концентрации в крови при заболеваниях почек. На этой стадии заболевания диагностика может быть очень затруднена. Содержание каль-цитонина в крови повышено.

Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой компенсаторную гиперфункцию и ги­перплазию паращитовидных желез, развивающуюся при длительной гиперфосфатемии и ги-покальциемии, обусловленной хронической почечной недостаточностью, дефицитом вита­мина D и кальция, синдромом мальабсорбции. При вторичном гиперпаратиреозе происхо­дит стимуляция продуцирования ПТГ в паращитовидных железах в ответ на снижение кон­центрации ионизированного кальция в крови. Эта секреция ПТГ является адекватной в том смысле, что она необходима для нормализации содержания ионизированного кальция. Если этот эффект достигнут, то стимуляция секреции ПТГ прекращается. В связи с этим если функции механизма обратной связи регуляции ПТГ не нарушены, то любой фактор, способ­ствующий снижению ионизированного кальция в крови, может вызывать вторичный гипер­паратиреоз. При вторичном гиперпаратиреозе концентрация кальция в крови либо низкая (если повышенное продуцирование ПТГ оказывается неадекватным для коррекции гипо-кальциемии), либо находится в пределах нормы, но никогда не бывает повышенной. Кон­центрация кальцитонина в крови снижена.

Гиперпаратиреоз при эктопической секреции ПТГ (псевдогиперпаратиреоз) возникает в тех случаях, когда злокачественные опухоли неэндокринных тканей продуцируют чуждые им пептиды, одним из которых может быть ПТГ. Наиболее часто эктопическая секреция ПТГ встречается при раке почки и бронхогенном раке.

Множественный эндокринный адематоз I и II типов (множественные эндокринные нео-плазии) относятся к редко встречающейся патологии. Они характеризуются тем, что две эн­докринные железы или более секретируют обычно из аденом неадекватное количество гор­монов. Различают несколько групп множественных эндокринных неоплазий (МЭН). При МЭН I в патологический процесс могут быть вовлечены (две или более) следующие эндо­кринные ткани: паращитовидные железы (гиперплазия или аденома), клетки островков под­желудочной железы (гастриномы, инсулиномы), передняя доля гипофиза, кора надпочечни-

457

ков, щитовидная железа. МЭН II включает медуллярную карциному щитовидной железы, феохромоцитому, аденому или карциному паращитовидных желез (более подробно о МЭН см. «Инкреторная функция желудочно-кишечного тракта»).

Содержание ПТГ в крови может повышаться при D-гиповитаминозе, при энтерогенной тетании и тетании беременных. У большинства больных с метастазами в кости определяют гиперкальциемию и повышенное содержание ПТГ в крови.

Гипопаратиреоз — недостаточность функции паращитовидных желез, характеризующая­ся сниженной продукцией ПТГ, что способствует нарушению обмена кальция и фосфора. Недостаток ПТГ приводит к повышению уровня фосфора в крови (за счет снижения почеч­ного эффекта ПТГ), а также к гипокальциемии, обусловленной снижением всасывания каль­ция в кишечнике, уменьшением его мобилизации из костей и недостаточной реабсорбцией кальция в почечных канальцах. Кальцитонин в крови снижен. В патогенезе гипокальциемии имеет значение уменьшение синтеза в почках кальцитриола. Наиболее часто гипотиреоз обу­словлен хирургическим повреждением либо непосредственно паращитовидных желез, либо их кровоснабжения при частичной тиреоидэктомии (во время тотальной тиреоидэктомии и ларингэктомии обычно удаляют паращитовидные железы). Вместе с тем необходимо по­мнить, что отмечаемая после тиреоидэктомии гипокальциемия часто обусловлена не по­вреждением паращитовидных желез, а послеоперационной гипоальбуминемией (поэтому лучше исследовать ионизированный кальций) и быстрым поступлением кальция в обеднен­ную им костную ткань. Ранние признаки послеоперационной недостаточности паращито­видных желез могут быть преходящими, но если низкая концентрация кальция не нормали­зуется несколько недель, необходимо лечение. Выявляемое при исследованиях снижение ПТГ в крови может сопровождаться повышением концентрации кальция. Причинами гипер-кальциемии при сниженной концентрации ПТГ являются избыток витамина D, идиопати-ческая гиперкальциемия у детей, саркоидоз, очень тяжелый тиреотоксикоз, некоторые слу­чаи миеломы.

Псевдогипопаратиреоз — синдром Олбрайта, наследственная остеодистрофия — отно­сится к редкому врожденному патологическому состоянию, при котором нарушен ответ на воздействие ПТГ как почек, так и костной ткани. Заболевание обусловлено наследствен­ным дефектом рецепторов тканей-мишеней к действию ПТГ. Ни эндогенный, ни экзоген­ный ПТГ не повышают уровня кальция в сыворотке крови и не снижают концентрацию фосфора. В большинстве случаев псевдогипопаратиреоза введение таким больным ПТГ со­провождается неадекватным увеличением концентрации цАМФ в крови и моче. При псев-догипопаратиреозе I типа ПТГ не способен активировать аденилатциклазную систему, в результате чего не образуется цАМФ, главной задачей которого является реализация эф­фекта ПТГ в клетке. В основе дефекта лежит сниженная активность белка, связывающего гуаниновый нуклеотид (фрагмент G). При псевдогипопаратиреозе II типа ПТГ нормально активирует внутриклеточный цАМФ, экскреция которого с мочой повышена как в базаль-ном состоянии, так и после стимуляции. Полагают, что в этом случае дефект состоит в не­способности клеток-мишеней отвечать на сигнал внутриклеточного цАМФ. У некоторых больных псевдогипопаратиреозом резистентность к ПТГ ограничена почками, тогда как кости нормально реагируют на повышение уровня гормона. Этот вариант заболевания иногда называют псевдогипогиперпаратиреозом. В большинстве случаев псевдогипопара­тиреоза введение таким больным ПТГ сопровождается неадекватным увеличением кон­центрации цАМФ в крови и моче.

Кальцитриол [1,25(OH)2D3] в сыворотке

Уровень кальцитриола в сыворотке у взрослых в норме 25—45 пг/мл (60—108 пмоль/л).

Витамин D₃ (холекальциферол) образуется в коже из 7-дегидрохолестерола под влия­нием солнечного света или поступает в организм с пищей. Синтезированный и поступив­ший витамин D₃ транспортируется кровью в печень, где в митохондриях превращается в 25-гидроксивитамин {25(OH)D₃}. Этот промежуточный продукт превращается или в 25(OH)₂D₃ или в 24,25(OH)₂D₃. Кальцитриол 1,25(OH)₂D₃ образуется в митохондриях кле­ток почек под действием 1-гидроксилазы и наиболее активная форма витамина D₃. По своему действию 1,25(OH)₂D₃ является гормоном и прямым антирахитическим фактором, его механизм действия подобен стероидным гормонам [Долгов В. и др., 1995]. После син­теза в почках он транспортируется кровью в кишечник, где в клетках слизистой оболочки стимулирует синтез кальцийсвязывающего протеина, который способен связывать каль-

458

ций, поступающий с пищей (в этом и состоит основная функция витамина D). В резуль­тате этих процессов уровень кальция в крови повышается. Продуцирование и секреция 1,25(OH)₂D₃ регулируются. На его секрецию почками влияет содержание кальция и фос­фора в пище. Сам он также действует как регулятор: его избыток ингибирует синтез и сек­рецию паратгормона. Избыток ионов кальция в крови, вызванный избытком 1,25(OH)₂D₃, также ингибирует высвобождение паратгормона. Пролактин и соматотропный гормоны являются важными регуляторами метаболизма витамина D во время беременности и роста.

Недостаток 1,25(OH)₂D₃ приводит к гипокальциемии, остеомаляции и связанным с этим нарушениям. Низкие значения 1,25(OH)₂D₃ в крови выявляют при рахите, остеопорозе после наступления менопаузы, остеомаляции, гипофункции паращитовидных желез, у под­ростков при инсулинзависимом сахарном диабете, отравлении витамином D, первичной опухоли или метастазах в кости, ХПН; и совсем не определяется его концентрация после нефрэктомии.

Повышенные значения 1,25(OH)₂D₃ в крови определяют при первичном гиперпарати-реозе, саркоидозе, туберкулезе, кальцинозе, у нормально растущих детей, беременных и кор­мящих матерей.