89. Біологічні канцерогенні фактори. Класифікація онкогенних вірусів. Вірус-індуквані та вірус-асоційовані пухлини у тварин і людей. Механізми вірусного канцерогенезу.

До онкогенних ДНК вмісних вірусів відносять:

а) nanoea-eipycu. Вони викликають розвиток у тварин трьох видів пухлин: папіломи, поліоми і пухлини, що виникає під дією вакуолізуючого вірусу мавп SV-40;

б) аденовіруси. Онкогенними для тварин є аденовіруси 12,18 і 31-го типів;

в) герпес-віруси, зокрема, вірус Епшгпейна — Барр.

Що стосується людини, то в одних випадках доведено, а в інших є підстави думати, що причиною деяких пухлин є:

а) вірус Епштейна - Барр (викликає лімфому Беркіта, назофарингеальний рак);

б) вірус гепатиту В (може бути причиною раку печінки);

в) вірус папіломи людини (викликає доброякісні пухлини шкіри, жіночих геніталій, гортані).

РНК-вмісні віруси є онкогенними для тварин і людини

Всі онкогенні РНК-вмісні віруси належать до сімейства pempoeipycie. Загальною їхньою властивістю є наявність у вірусному геномі гена, що кодує структуру ферменту ревертази, відомого ще як зворотна транскриптаза, або РНК-залежна ДНК-полімераза. Цей фермент забезпечує синтез двоспіральної ДНК на матриці односпіральноїРНК. Унаслідок цього утворюється ДНК-копія ретровірусу, що отримала назву ДНК-провірусу.

Залежно від онкогенності ретровіруси поділяють на дві групи.

I. Гостротрансформуючі ретровіруси. Дуже онкогенні, викликають розвиток пухлин після короткого латентного періоду. Ці віруси мають у своєму геномі онкоген, тому в основі трансформації клітин у пухлинні лежить епігеномнш механізм. До зазначеної групи, зокрема, відносять віруси гострих лейкозів у птахів, мишей і саркоми Рауса у курей.

II. Повільнотрансформуючі ретровіруси. Викликають розвиток пухлин після тривалого латентного періоду. Ці віруси не мають у своєму складі онкогена, тому основний механізм їх трансформуючої дії — мутаційний. До вірусів цієї групи відносять віруси лімфолейкозів.

Онкогенним ретровірусом людини є вірус Т-клітинноїлімфоми-лейкемії. Він передається від людини до людини при тривалих інтимних контактах, переливанні крові. Слід зазначити, що цей лімфотропний вірус дуже схожий на віруси імунодефіциту людини (ВІЛ), що викликають СНІД.

етапи вірусного онкогенезу.

I. Рецепція вірусу. Відбувається взаємодія вірусної частки з певними структурами плазматичної мембрани клітини (рецепторами). Відсутністю відповідних рецепторів пояснюється видовий імунітет до вірусної інфекції.

II. Роздягання й проникнення вірусу в клітину (інтернолізація).

III. Об'єднання (інтеграція) вірусного геному з геномом клітини. Це центральний і обов'язковий етап вірусного онкогенезу. У випадку ДНК-вмісних онковірусів відбувається вбудовування вірусної ДНК у ДНК клітини; у випадку РНК-вмісних вірусів - вбудовується ДНК-провірус, який утворюється під впливом ферменту ревертази.

IV. Постійне перебування (персистенція) вірусу в геномі клітини. При цьому вірус розмножується разом з клітиною. Такий перебіг вірусної інфекції називається абортивним. Абортивний перебіг є неодмінною умовою перетворення клітини в пухлинну під впливом вірусу.

V. Трансформація клітини.

VI. Промоція.

VII. Пухлинна прогресія (див. запит. 16.19 і 16.20).

фактори, від яких залежить трансформуюча дія вірусів на клітину.

I. Фактори, що їх визначають властивості вірусу. До них, зокрема, відносять так звану структурну дефектність вірусу. Структурно дефектними називаються віруси, які в процесі розмноження й формування вірусних часток втратили частину свого геному. Вони здатні проникати в клітину й об'єднуватися з її геномом, однак не здатні до репродукції. У цьому випадку єдино можливим варіантом вірусної інфекції є абортивний її перебіг. Це збільшує ймовірність трансформації клітини під впливом структурно дефектних вірусів.

Крім того, для механізмів онкогенної дії вірусів має значення наявність або відсутність у їхньому геномі вірусного онкогена.

II. Фактори, що їх визначають властивості клітин. До них відносять наявність віщіовіщтх. рецепторів на поверхні клітин, період клітинного циклу, під час якого вірус потрапляє в клітину. Інтеграція геному вірусу з геномом клітини можлива тільки в синтетичну фазу (фазу S) або в період, що безпосередньо передує їй (кінець фази G,). Цим, зокрема, пояснюється та обставина, що високодиференційова-ні клітини, які втратили здатність до поділу, є стійкими до дії онкогенних вірусів. Крім того, клітина стає чутливою до онкогенних вірусів, якщо в ній нема умов для синтезу всіх білків, необхідних для формування вірусних часток. За таких умов неможлива репродукція вірусу й вірусна інфекція має абортивний перебіг, при якому збільшується ймовірність трансформації клітини. Таке явище отримало назву функціональної дефектності вірусу.

молекулярні механізми в основі вірусного онкогенезу

I. Продукти вірусного онкогена порушують регуляцію клітинного поділу й у такий спосіб викликають трансформацію клітини. Цей механізм отримав назву епігеном-ного. Він реалізує себе у випадку дії вірусів, що містять у своєму геномі онкогени. Із цим механізмом, зокрема, пов'язаний вплив на клітини гостротрансформуючих ретровірусів.

II. Під дією промоторів і підсилювачів вірусів, що потрапили в геном клітини, відбувається активація власних протоонкогенів, і вони перетворюються на клітинні онкогени, що трансформують клітину. Це так звання мутаційний механізм вірусного канцерогенезу. Він виявляє себе при дії вірусів, позбавлених онкогенів, зокрема, повільнотрансформуючих ретровірусів

90. Патогенез пухлинного росту. Роль порушень молекулярних (генетичних) механізмів регуляції клітинного поділу в процесі пухлинної трансформації. Способи перетворення протоонкогенів на онкогени. Властивості онкобілків.

Вірусні онкогєни - це гени вірусу, з функціонуванням яких пов'язане перетворення нормальних клітин у пухлинні. Білки-продукти вірусних онкогенів порушують регуляцію процесів клітинного поділу і в такий спосіб викликають трансформацію клітини (епігеномний механізм канцерогенезу).

Протоонкогєни - це власні гени клітин, які несуть інформацію про структуру білків, що беруть участь у регуляції клітинного поділу. Протоонкогени є клітинними аналогами вірусних онкогенів.

Вважають, що вірусні онкогєни являють собою протоонкогени, які потрапили в геном вірусів у результаті тривалої еволюції останніх. Це пояснюється тим, що віруси, проходячи через клітини, можуть "красти", тобто прихоплювати із собою клітинні гени.

Протоонкогени є у всіх клітинах. Однак в одних клітинах вони все життя репресовані, тобто "мовчать", в інших вони "працюють" тільки в період ембріогенезу, а в інших - функціонують відповідно до регуляторних сигналів, що надходять.

Як класифікують вірусні онкогени і протоонкогени?

Залежно від продуктів, інформацію про які несуть онкогени вірусів і протоонкогени клітин, їх поділяють на такі групи (рис. 56):

Рис. 56. Продукти протоонкогенів і вірусних онкогенів

1. Онкогени, що кодують фактори росту або їхні аналоги. Наприклад, sis-онкоген вірусу саркоми мавп і аналогічний протоонкоген клітин кодують структуру фактора росту тромбоцитар-ного походження.

2. Онкогени, що кодують клітинні рецептори до факторіє росту.

Наприклад, онкоген вірусу лейкозу курей erb-B несе інформацію про видозмінений рецептор до епідермального фактору росту.

3. Онкогени, що кодують тирозинспецифічні про-теїнкінази. Прикладом може бути scr-онкоген вірусу саркоми Рауса та відповідний протоонкоген клітин.

4. Онкогени, що кодують структуру білків, які переносять інформацію від рецепторів плазматичної мембрани клітини до ядра. Прикладом є ras-онкоген вірусу саркоми щурів, який несе інформацію про цитоплазматичний білок, що зв'язує ГТФ.

5. Онкогени, що кодують структуру ядерних білків-регуляторів.

До них, зокрема, належить mic-онкоген вірусу мієлоцитозу курей. Продукти вірусних онкогенів є аналогами продуктів протоонкогенів, тобто власних білків клітин, що беруть участь у регуляції клітинного поділу. Однак є деякі, хоча й невеликі, відмінності, Вони стосуються певних структурних характеристик вірусних онкогенів і протоонкогенів. Саме ці відмінності і роблять продукти вірусних онкогенів власне онкогенними для клітини.

Що таке клітинні онкогени? Назвіть основні механізми перетворення протоонкогенів у клітинні онкогени.

Клітинні онкогени (трансформуючі гени) - це протоонкогени, які набули здатності трансформувати клітину, тобто перетворювати її в пухлинну. Перенесення таких генів в інші, здорові клітини викликає трансформацію останніх.

Нині доведено існування таких механізмів перетворення протоонкогенів у клітинні онкогени.

І. Дерепресія протоонкогена. Може відбуватися або в результаті порушення структури, а отже, і функції відповідного антионкогена, або внаслідок мутацій у генах-репресорах, що блокують діяльність (експресію) протоонкогена.

її. Підвищення експресії протоонкогена. Спостерігається тоді, коли білок-про-дукт протоонкогена утворюється і в нормі, однак його дуже мало. Під впливом певних генетичних факторів утворення такого продукту іноді істотно зростає. Зазначене явище може бути обумовлене такими конкретними механізмами:

а) ампліфікація генів (збільшення кількості їхніх копій);

б) хромосомні мутації — транслокація;

в) вплив вірусних промоторів і підсилювачів (так діють ретровіруси, що не мають у своєму складі онкогена);

г) вплив мігруючих генів самої клітини (транспозонів).

Ш. Якісні зміни протоонкогена, що викликають утворення видозміненого продукту. Ці зміни, як правило, обумовлені точковими мутаціями протоонкогена.

16.33. Що таке антионкогени?

антионкогени — це клітинні гени, продукти яких викликають репресію прото-онкогенів.

Втрата антионкогенів (делеція) або мутації в них, що призводять до утворення неактивних продуктів, можуть мати своїм наслідком дерепресію протоонкогенів і трансформацію клітини, тобто утворення злоякісної пухлини.

91.Пухлинна прогресія:визначення поняття,причини і механізми,типові ознаки.Механізми інвазійного росту і метастазування.Набуття резистентності до хіміопрепаратів.Вплив пухлини на організм.Патогенез та прояви ракової кахексії.

Прогресія — третій етап механізму канцерогенезу. Стійкі якісні зміни властивостей пухлини, переважно у бік малігнізациї, що виникають під дією декількох чинників: 1. У первинний канцерогенез, залучається декілька клітин, що сприяє формуванню в пухлині, що розвивається, декількох субліній. У зростаючій пухлині постійно здійснюється відбір найбільш життєздатних клітин. Певні клітини отримують перевагу. При зростанні пухлинної тканини в організмі змінюється гормональна регуляція, можливе вироблення антитіл проти клітин, наявних вякій-небудь сублінії. В результаті отримує перевагу яка-небудь з субліній пухлинних клітин, яка спочатку складала меншість. 2. Зміна генотипу і фенотипу клітин, що приводить до прогресії, може бути пов'язане з продовженням дії на геном пухлинних клітин канцерогенного чинника. 3. Спонтанні мутації пухлинних клітин при зниженні в них активності репаратівних ферментів. 4. Надбання пухлинними клітинами нових властивостей, пов'язаних з суперінфекцією пухлиногенними і непухлиногенними вірусами, полегшеною в пухлинних клітинах.

Ріст пухлини може бути експансивним і інфільтративним. При експансивному рості оточуюча здорова тканина у міру зростання пухлини розсовується, при інфільтративному — пухлинні клітини проростають між нормальними клітинами і через судинну стінку. Потрапляючи в лімфу або кров, вони переносяться в інші органи і можуть утворювати нові вогнища пухлинного росту (метастази). Експансивний ріст характерний для доброякісних пухлин, а інфільтрірующий з утворенням метастазів — для злоякісних пухлин. Метастазування складається з наступних етапів: 1. Початковий етап — припинення утворення міжклітинних контактів, зміна рецепторів мембрани і придбання рухливості із-за зміни білків цитоскелета, їх фосфорилування протпеїнкиназами. Відбуваються зміни регуляції генів, що кодують білки цитоскелета і рецептори мембран. 2. У клітинах, що трансформуються, відбувається синтез активатора плазміногена. У пухлинних клітинах утворюються коллагенази. Пухлинні клітини, що не володіють плазміногеном, виробляють чинник, що залучає моноцити, ферменти яких розріджують матрикс і створюють можливість пухлинним клітинам метастазувати. 3. Катепсини є як вбудовані в мембрани пухлинних клітин, так і у вільному стані в міжклітинній рідині пухлинної тканини. 4. Пухлинні клітини володіють набором чинників, що активують функції сполучно-тканинних клітин по синтезу колагену, глікопротеїнів і інших компонентів основної речовини. 5. Пухлинні клітини виділяють ангіогенін і інші чинники росту судин, що забезпечує кровопостачання пухлинної тканини. 6. У мембранах пухлинних клітин радикали нейрамінової кислоти, глікопротеїдів α-Д-глюкопиранозида і N-ацетил-Д-галактозамінузалишаються відкритими. Білок конканавалін А, а також лектіни, завдяки наявності відкритих радикалів, аглютинують пухлинні клітки. Основні ланки патогенезу ракової кахексії.

- Збільшені енерговитрати в спокої, за рахунок збільшеного термогенезу в

скелетних м’язах внаслідок експресії розщеплених (uncoupling) протеїнів та

посиленого циклу Ropi.

- втрати жирової тканини – збільшений ліполізис продуктами пухлини і

господаря.

- втрати скелетних м’язів  депресія синтезу протеїнів  деградація

протеїнів.

- деградація протеїнів  збільшена активність убіквітин – протеасом та

лізосом.

- зменшений синтез білків – зменшений рівень фактору 4F, зв’язування

метіонил+РНК до 40S рибосомальної підодиниці, збільшення фосфорилювання

elF2 .

- м’язову атрофію спричиняють пухлинний протеоліз-індукуючий фактор

та TNF-α, ангіотензин ІІ, глюкокортикоїди.

На ці ланки патогенезу кахексії загалом спрямовані сучасні пошуки методів

лікування (таргетна терапія).