20. Реакции организма при внезапной отмене лекарств: синдромы “отдачи” и “отмены”. Примеры, механизмы развития, практическое значение. Синдром «отмены».

При длительном применении некоторых лекарственных средств и внезапной их отмене могут возникать реакции угнетения функции органа.Примером может служить гипофункция коры надпочечников при длительном применении глюкокортикоидов. Такую реакцию организма расценивают как синдром «отмены».

Феномен «отдачи». В других случаях в ответ на неожиданную отмен препарата организм реагирует обострением патологического процесса. Такую реакцию называют феноменом «отдачи». Например, при внезапной отмене снотворных средств бессонница может стать, более упорной, чем она была до применения снотворных. Однако под феноменом «отдачи» часто понимают любую реакцию организма в ответ на внезапную отмену лекарственного препарата. Такая реакция возникаем при неожиданном прекращении употребления противоэиилептических средств (наступает учащение приступов судорог), противогипертонических средств (может наступать гипертонический криз), антиангинальных препаратов (учащаются приступы стенокардии и повышается риск инфаркта миокарда), противоаритмических, противоаллергических средств. Суть феномена (механизм)состоит в растормаживании ранее угнетенной препаратом функции органа. В результате происходит как бы суперкомпенсация подавленного ранее процесса с резким обострением болезни. Практическое значение: это явление нередко ограничивает возможности фармакотерапии.

Наиболее простым способом профилактики феноменов отмены (отдачи) в большинстве случаев является постепенная отмена препарата путем уменьшение дозировок и частоты приема.

21. Принципы взаимодействия лекарственных веществ при комбинированном применении. Характеристика фармацевтического, фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействий. Примеры.

При ряде заболеваний для лечения используют одно лекарственное средство - монотерапию. Наряду с этим, в клинической практике больному нередко назначают комбинированную фармакотерапию. Современная статистика подсчитывает, при лечении в стационаре больному назначают в среднем 4-6 препаратов. На примере лечении гипертонической болезни комбинируют антигипертензивные средства различного механизма действия: вещества центрального действия (клонидин, моксонидин), вазодилататоры, уменьшающие периферическое сопротивление сосудов (гидралазин, натрия нитропруссид, каптоприл, лозартан): кардиоселективные адреноблокаторы, снижающие сократительную способность миокарда и сердечный выброс (атенолол, метопролол, талинолол); диуретики, уменьшающие объем циркулирующей *(фуросемид, гидрохлортиазид).

Фармакокинетическое действие ЛС. ЛВ могут взаимодействовать друг с другом при всасывании, транспорте, в процессе связывания с белками, биотрансформации и при выведении. Результатом этого является изменение активности ЛВ и изменение его фармакотерапевтического эффекта. Например: взаимодействие при всасывании. Тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трёхвалентными ионами (кальций, алюминий, железо, магний) образуют комплексы, которые практически не всасываются.

Фармакодинамическое взаимодействие ЛВ. Этот вид взаимодействия реализуется в процессе развития фармакологического действия двух или более ЛВ. Наибольшее значение имеют синергическое и антагоничтическое взаимодействие ЛВ. Например: синергическое взаимодействие: сложение эффектов наблюдается при комбинированном применении норадреналина и мезатона, возбуждающих альфаадренорецепторы и повышающих АД.

Принципы взаимодействия.

Взаимодействие ЛВ при всасывании. При всасывании ЛВ могут взаимодействовать химически, изменять кислотность желудочного содержимого, влиять на перистальтику ЖКТ. В результате взаимодействия веществ друг с другом они могут стать нерастворимыми, что нарушает всасывание. Так, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалетными ионами (Ca2, A13, Fe2, Mg2) образуют комплексы, которые практически не всасываются. Всасывание метациклина и доксициклина почти полностью подавляется сульфатом железа. Противоатеросклеротический препарат холестирамин снижает всасывание триметоприма, клиндамицина, цефалексина, тетрациклина, тироксина. Всасыванию ЛВ препятствуют адсорбирующие вещества (активированный уголь, белая глина), которые связывают препараты.

Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника может привести к изменению ионизации молекул ЛВ и их растворимости в жирах. Например, фенобарбитал нарушает всасывание гризеофульвина. При приеме ацетилсалициловой кислоты нарушается абсорбция индометацина и диклофенака. ПАСК и изониазид угнетают всасывание рифампицина.

Взаимодействие ЛВ на стадии распределения. Принятые внутрь или введенные парентерально ЛВ поступают в кровь и разносятся по всему организму. На скорость и степень распределения в организме ЛВ большое влияние оказывает величина кровотока. Кровоток, как известно, зависит от минутного объема сердца, тонуса кровеносных сосудов. Препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему (сердечные гликозиды, гипотензивные, сосудосуживающие, антиаритмические, антиангинальные, мочегонные средства), могут влиять на распределение, и, следовательно, на силу и продолжительность действия других ЛВ.

Взаимодействие ЛВ на этапе связывания с белками. Некоторые ЛВ, попадая в кровь, обратимо связываются с белками. В связанном виде препараты не активный не оказывают фармакологического действия. Существуют ЛВ, которые повышают или, наоборот, снижают взаимодействие с белками других веществ. ЛВ могут вытеснять из связи с белками другое вещество и увеличивать его содержание в крови в активной форме. В результате может повыситься не только терапевтическая активность второго препарата, но и его токсичность. Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, индометацин, которые высвобождают из комплекса с белками фенитоин. Сульфаниламиды, салицилаты потенцируют действие метотрексата. Индометацин высвобождает из связи с белками плазмы крови непрямые антикоагулянты. Это повышает концентрацию фармакологически активный антикоагулянтов и может привести к кровотечению. Фенилбутазон и салицилаты вытесняют из связи с белками гипогликемические средства (толбутамид) и

могут вызывать гипогликемическую кому. Хинидин вытесняет сердечный гликозид дигоксин из мест его связывания в миокарде. В результате уровень дигоксина в крови возрастает.

Взаимодействие ЛВ в процессе биотрансформации. Метаболизм ЛВ осуществляется под влиянием микросомальных ферментов печени. Некоторые ЛВ способны ускорять синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращение ЛВ (цитохрома Р-450). В результате индукции микросомальных ферментов одними веществами ускоряется метаболизм других веществ и уменьшается их период

полувыведения. Хорошо изучено индуцирующее действие фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, гризеофульвина, клофибрата. Так, фенобарбитал повышает биотрансформацию и снижает уровень в крови

эргокальциферола. Фенитоин ускоряет метаболизм глюкокортикоидов, тестостерона, тироксина. Некоторые ЛВ способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме ЛС. Например, непрямые антикоагулянты, изониазид тормозят метаболизм противосудорожного средства фенитоина, повышают его концентрацию и токсические проявления.

Взаимодействие ЛВ при выведении. ЛВ могут взаимодействовать и на стадии их выведения из организма. Большинство ЛВ является слабыми электролитами. Их растворимость зависит от степени ионизации. На степень ионизации ЛВ большое влияние оказывает изменение pH. Поэтому препараты, которые изменяют кислотность, изменяют также период полувыведения препаратов. Для «подщелачивания» мочи

применяют натрия гидрокарбонат, при введении которого можно ускорить выведение барбитуратов и салицилатов. Этот эффект используют на практике при лечении отравлений данными препаратами.

Многие ЛВ поступают из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта и могут конкурировать за этот путь. Так, диуретик фуросемид подавляет канальцевую секрецию пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, вызывает снижение их клиренса. Фуросемид может блокировать выведение гентамицина до возникновения «мочевого» токсического синдрома. Поэтому совместное

применение фуросемида и аминогликозидов должно быть исключено. Осторожность требуется при совместном применении препаратов со средствами, повышающими кислотность мочи. Например, диуретик

аммония хлорид вызывает «подкисление» мочи. Сульфаниламиды в кислой среде выпадают в осадок в виде кристаллов, которые оказывают травмирующее действие на канальцы почек. Возникает синдром острой

почечной колики, появляется кровь в моче. Данное осложнение говорит о недопустимости совместного применения аммония хлорида и сульфаниламидов.