17. Рецепторный механизм действия лекарственных веществ. Рецепторы. Эндогенные лиганды. Лекарственные вещества как агонисты и антагонисты лигандов.

У большинства препаратов рецепторный механизм действия, т.е. действия на рецептор или через рецептор. Рецептор это воспринимающий препарат. Рецепторы есть мембранные (действуя на них изменяют функцию клетки через посредников), цитозольные. Эндогенные вещества взаимодействующие с рецепторами – лиганды или медиаторы. В физиологических условиях эти медиаторы взаимодействуют с рецепторами и влияют на клетку. Лекарства поступающие извне могут действовать подобно лигандам и в таком случае называются агонисты т.е. стимулируют рецепторы, еще одно название – миметики. В зависимости от рецепторов есть Н-холиномиметики, М- холиномиметики.

Вещества которые действуют противоположно – антогонисты (блокаторы), они конкурируют с эндогенным веществом за место связывания на рецепторые, еще одно название – литики.

Термином « рецептор » обозначают воспринимающий аппарат клетки, который специфически взаимодействует с эндогенным лигандом. Рецепторы представляют собой белковые макромолекулы различной структуры. Существуют мембранные рецепторы, включенные в мембраны клеток, и цитозольные рецепторы, находящиеся в цитоплазме клеток. Рецепторы - динамические структуры. Синтез и распад рецепторов подвержены изменениям. Количество рецепторов на мембране, в цитозоле может варьировать. Рецепторы, через которые реализуется действие ЛВ, называют специфическими, а рецепторы, не опосредующие это действие, - неспецифическими или «молчащими». К неспецифическим рецепторам относят белки плазмы и тканей, с которыми связываются ЛВ. Фармакологического действия в этом случае не происходит. Образуется лишь депо препарата.

Лиганды- эндогенные вещества, молекулы которых специфически взаимодействуют с молекулами родственных рецепторов.

18. Ферментный механизм действия лекарств. Лекарственные вещества как индукторы и ингибиторы ферментов. Примеры.

Важной «мишенью» для действия ЛС являются ферменты. В одних случаях ЛС могут выступать как индукторы, в других – как ингибиторы ферментов (Ф). Например, ЛС оказывают прямое влияние на Ф, участвующие в регуляции биосинтеза вторичных передатчиков. Так, дитерпен растительного происхождения форсколин, применяемый в эксперимент. исследованиях, стимулирует аденилатциклазу (прямое действие как индукторов). Метилксантины ингибируют ФДЭ. В обоих случаях концентрация цАМФ внутри клетки повышается. Этот эффект связан с возможностью ЛС воздействовать на Ф, регулирующие образование вторичных передатчиков (например, цАМФ). Установлено, что механизм действия НПВС обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза ПГ. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл). Известны АХЭС, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин. Противогерпетический преп. ацикловир, превращаясь в ацикловиртрифосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

19. Реакции организма при повторных введениях лекарственных средств: привыкание, тахифилаксия, кумуляция. Примеры. Практическое значение.

При повторном применении препарата встречаются привыкание, кумуляция, сенсибилизация, лекарственная зависимость. При внезапной отмене препарата после его длительного применения могут быть синдром «отмены» и феномен «отдачи».

Толерантность (привыкание). В тех случаях, когда при повторных введениях препарата наступает уменьшение его специфического действия, говорят о привыкании организма. Практическое значение: привыкание может представлять собой полную утрату терапевтического эффекта ЛВ. Толерантность к ЛВ развивается медленно, на протяжении нескольких недель их постоянного приема. Пример: этим свойством обладают снотворные (особенно барбитураты), транквилизаторы, ненаркотические анальгетики, противогистаминные препараты, мочегонные, слабительные средства. К механизмам развития резистентности относят уменьшение всасывания ЛВ из кишечника в кровь, снижение проникновения вещества в клетки. Одной из наиболее частых причин толерантности к ЛВ является индукция микросомальных ферментов печени и ускорение метаболизма препарата. Другой причиной привыкания может служить феномен аутоингибирования. Он состоит в том, что при избытке в организме ЛВ вместо одной молекулы с рецептором связываются несколько его молекул. Рецептор «перегружается», поэтому первичная фармакологическая реакция замедляется. Для преодоления толерантности необходимо повысить дозу препарата.

Явление уменьшения эффекта с каждым последующим применением называют феноменом ускользания, или та х и ф и л а к с и ей. Практическое значение: тахифилаксию расценивают как острую форму привыкания. Пример: синдром ускользания наблюдается при повторном применении симпатомиметиков (эфедрин), адреномиметиков (адреналин и норадреналин), симпатолитиков (октадин).

Явление кумуляции. Задержка инактивации и (или) выведения препарата (вследствие заболевания печени, почек), либо превышение дозировки при повторном приёме ведут к кумуляции (от лат. cumulatio -накопление). Различают материальную и функциональную кумуляцию. Материальная (физическая) кумуляция характеризуется накоплением ЛВ в плазме и тканях. Примеры: силу прочной связи с белками плазмы крови медленно выводятся из организма сердечные гликозиды (дигитоксин), препараты иода брома, мышьяка. Склонностью к материальной кумуляции отличаются непрямые антикоагулянты, витамины А и Д, фенобарбитал. Физическая кумуляция всегда опасна из-за высокого риска токсических реакций и различных осложнений. Возможность материальной кумуляции должна быть исключена правильным подбором доз и режимом введения препарата. Функциональная кумуляция развивается при повторном введении вещества в то время, когда эффект от предыдущего введения еще полностью не закончился. Происходит суммация эффектов препарата. Типичным примером функциональной кумуляции является нарушение психики при хроническом алкоголизме. Сам этиловый спирт быстро окисляется и в тканях не задерживается, суммируются его нейротропные эффекты. Функциональную кумуляцию могут вызвать ингибиторы моноаминооксидазы.

Лекарственная зависимость, условия ее развития и разновидности. Характеристика пристрастия и абстиненции. Повторный приём психотропных препаратов приводит к развитию пристрастия, иначе н a р к о м а н и и. Пример: пристрастие наиболее часто развивается к морфину, героину, кокаину и другим наркотическим веществам. По мере развития пристрастия, чужеродное вещество может изменить обмен клеток мозга и стать необходимым регулятором их функции. Как правило, пристрастие сочетается с привыканием. Поэтому для получения наркотического опьянения наркоман вынужден вводить все большие дозы, которые в результате вызывают постепенное отравление организма и инвалидность.

Лишение организма привычного наркотика вызывает у наркомана острый синдром воздержания (абстиненцию). В ответ на отсутствие в организме наркотика у наркомана развиваются тягостные субъективные переживания, резкая слабость, вялость, упадок настроения (дисфория), тоска, упорные головные боли, бессонница, расстройство ЖКТ, иногда возбуждение, агрессия. Абстинентный синдром сопровождается болями «выкручивающего», «выламывающего» характера в мышцах, суставах, пояснице. Наркоманы говорят о наступившей «ломке». В это время вес мысли страдающего направлены на прием очередной дозы наркотика, чтобы снять тягостные проявления абстиненции. Такую степень наркомании характеризуют как психическую зависимость.