ной (сверхострой) деструктивной реакцией отторожения, обусловленной фиксацией антител на донорском эндотелии. В результате тромбоцитарные и фибринозные сгустки откладываются в сосудах донорского органа, возни­ кают тромбоз и ишемический некроз трансплантата.

28.3. Реакция отторжения пересаженного органа

Реакция может произойти в различные сроки после операции даже при совместимости тканей по АВО-группам крови и системе HLA-антигенов I класса, так как существует еще ряд локусов, по которым не достигнута со­ вместимость тканей донора и реципиента. Эту реакцию вызывают HLA-ан- тигены гистосовместимости клеток пересаженного органа, против которых вырабатываются антитела. По степени выраженности различают сверхост­ рую, острую и хроническую реакции отторжения.

Сверхострая реакция отторжения развивается в течение нескольких ми­ нут или часов после пересадки органа. Она обусловлена наличием анти- HLA-антител в организме реципиента, появившихся до пересадки органа, и обычно не поддается лечению. В этом случае трансплантат погибает в тече­ ние 24 ч.

Острая реакция отторжения протекает по типу криза отторжения, обу­ словленного клеточной иммунной реакцией Т-лимфоцитов и сывороточны­ ми анти-НЬА-антителами с 4-го дня после операции (чаще через 4 нед и позднее). Для Т-лимфоцитов первичной мишенью для распознавания чу­ жих HLA-антигенов и деструкции клеток являются антигены, расположен­ ные на поверхности клеток. Острая реакция отторжения достаточно хорошо поддается терапевтическому иммуносупрессивному воздействию.

Хроническая реакция отторжения развивается медленно, через несколько недель, месяцев и лет после операции, может несколько раз рецидивировать после подавления ее иммуносупрессивной терапией Она обусловлена, так же как и острая реакция отторжения, клеточными иммунными механизма­ ми и гуморальными антителами, появившимися в ответ на трансплантацию, и поддается терапевтическому лечению. Следы реакции отторжения можно обнаружить в пересаженном органе при гистологическом исследовании да­ же в случае гладкого клинического течения послеоперационного периода.

Реакции отторжения трансплантата, вызванные клеточными механизма­ ми защиты, проявляются в виде интерстициального воспаления, заканчи­ вающегося некрозом клеток и образованием рубцовой ткани. Реакции от­ торжения, вызванные сосудистыми механизмами защиты, приводят при пе­ ресадке почек и сердца к облитерирующему заболеванию сосудов транс­ плантированного органа, которое резко ухудшает его кровоснабжение, а в экстремальных случаях вызывает некроз трансплантата.

28.4. Иммунодепрессия

Реакция иммунной системы различна не только у разных лиц, но и у од­ ного и того же индивидуума. При пересадке почек у некоторых пациентов не возникает никакой защитной реакции, в то время как у других отторга­ ются два и более последовательно пересаженных органа, несмотря на по­ пытки подавить реакцию отторжения. Причина такого явления до настоя­ щего времени остается неясной. Известно также, что неоднократное пере­ ливание крови (от трех и более доноров) перед операцией трансплантаций

756

Иммуносупрессивные препараты

почек улучшает приживление трансплантата. Прогноз приживления транс­ плантата менее благоприятен у лиц, не подвергавшихся воздействию анти­ генов ни при переливании крови, ни при беременности. Поэтому потенци­ альным реципиентам для пересадки почки в некоторых центрах системати­ чески производят переливания крови. Число переливаний и время их вы­ полнения различны. Объяснения причины этого феномена пока нет.

Приживление аллогенного трансплантата (органа) может быть значи­ тельно улучшено применением лекарственных средств, подавляющих им­ мунную реакцию отторжения органа, так называемых иммуносупрессантов.

Для иммуносупрессивной терапии в большинстве центров транспланта­ ции органов применяют тройную комбинацию препаратов (циклоспорин А, или такролимус (FK-506), преднизолон, азатиоприн), обладающих разным механизмом действия на иммунную систему. Такролимус (FK-506) и цик­ лоспорин, близкие друг к другу по механизму действия, обладают сильным нефротоксическим действием, поэтому требуют тщательного подбора дозы. Комбинация нескольких препаратов позволяет уменьшить дозировку и ток­ сическое действие каждого из них.

Кортикостероиды истощают запас лимфоцитов в циркулирующей крови путем их разрушения. Аналогичное действие оказывают такролимус (FK506), антилимфатическая сыворотка. Циклоспорин А блокирует антигенспецифическую дифференцировку Т-лимфоцитов, их активацию как кле­ ток-эффекторов. Аналогичное действие оказывает препарат FK-506. Эти препараты позволяют прервать раннюю активацию Т-лимфоцитов и про­ дукцию цитокинов, имеющих решающее значение для последующего кас-

757

када иммунной реакции, которая в конечном итоге приводит к отторжению трансплантированного органа.

Ингибиторы метаболизма (например, азатиоприн) угнетают пролифера­ цию лимфоцитов. В последние годы стали использовать моноклональные антитела против цитокинов, в частности против IL-2. Функцию перифери­ ческих лимфоцитов или Т-лимфоцитов подавляют также антилимфоцитарный и антитимоцитарный глобулины.

Кризы отторжения обычно подавляют с помощью увеличения дозы сте­ роидных гормонов до 100—1000 мг в сутки или дополнительного введения антилимфоцитарных и антитимоцитарных глобулинов, анти-ИЛ-2 антител и антицитокиновых антител.

Иммунодепрессивные средства, подавляя иммунные механизмы защиты реципиента, могут способствовать появлению побочных реакций — сниже­ нию иммунной защиты против инфекций (в том числе вирусной, грибко­ вой), возможному повышению риска раковых заболеваний, появлению син­ дрома Иценко—Кушинга и других осложнений стероидной терапии (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация язв, гипертензия, панкреатит, катаракта и др.)-

Моноклональные антитела против IL-2 или против цитокинов воздейст­ вуют лишь на отдельные звенья реакции отторжения, в меньшей степени уг­ нетают иммунную систему и защиту организма от инфекции и других ос­ ложнений иммуносупрессивной терапии.

28.5. Трансплантация почек

В мире наиболее часто производят трансплантацию почек (до 50 % всех пересадок органов). П о к а з а н и е м к пересадке почки является терми­ нальная стадия хронической почечной недостаточности, вызванная хрони­ ческим гломерулонефритом или инсулинзависимым диабетом. Другими важными показаниями являются поликистоз почек, гипертензивный нефросклероз, системная красная волчанка, нефросклероз, пиелонефрит.

Кандидатами на пересадку почки являются молодые пациенты, у кото­ рых хроническая почечная недостаточность не связана с системным заболе­ ванием, которое может повредить трансплантированную почку. Показания к пересадке почек расширяются в связи с неоспоримым преимуществом ее перед хроническим гемодиализом. Качество жизни пациента после транс­ плантации почки несомненно выше по сравнению с пациентом, находя­ щимся на хроническом диализе. В срочной пересадке почки нуждаются де­ ти и юноши с хронической почечной недостаточностью, физическое и пси­ хическое развитие которых замедляется в связи с гемодиализом.

Пересадка почки абсолютно п р о т и в о п о к а з а н а пациентам с актив­ ной инфекцией и злокачественными заболеваниями, которые не могут быть устранены до операции, потому что применение иммуносупрессивной тера­ пии вызовет обострение обоих заболеваний. Пожилой возраст, серьезные сердечно-сосудистые и тяжелые сопутствующие заболевания препятствуют трансплантации почек. Относительным противопоказанием является недос­ таточная коммуникабельность потенциального реципиента, отсутствие го­ товности к взаимодействию с врачом в процессе лечения (психические за­ болевания, наркомания, алкоголизм и др.)- Реципиент должен быть тща­ тельно обследован с применением клинических, инструментальных и лабо­ раторных методов. Необходимо определить AB0 и титрование HLA на гистосовместимость.

758

Наилучшие результаты трансплантации почки наблюдаются в случаях, когда реципиент и живой родственный донор имеют идентичные HLA-ан- тигены. Риск для живого донора во время нефрэктомии практически мини­ мальный, оставшаяся почка умеренно гипертрофируется и полностью ком­ пенсирует функцию удаленной. Взятие почки от платного донора запреще­ но законом. Почка мертвого донора с мозговой смертью при строгом со­ блюдении всех правил подбора по гистосовместимости приживает хорошо при правильно спланированной иммуносупрессивной терапии.

Донорскую почку обычно пересаживают в подвздошную ямку (гетеротопическая пересадка) внебрюшинно. У детей, которым пересаживают почку взрослого, из-за больших размеров органа используют чрезбрюшинный доступ, помещая почку в поясничную область. Сосуды почки сшивают с на­ ружными подвздошными артерией и веной. Косо срезанный мочеточник имплантируют в мочевой пузырь. Сначала соединяют почечную и под­ вздошную вены по типу конец в бок, затем по такому же типу соединяют почечную и подвздошную артерии, в последнюю очередь накладывают ана­ стомоз между мочеточником и мочевым пузырем.

Функция почки в большинстве случаев восстанавливается сразу после наложения анастомозов, однако нормализация ее деятельности происходит в течение нескольких дней, а явления почечной недостаточности исчезают спустя несколько недель, поэтому в послеоперационном периоде приходит­ ся проводить несколько сеансов гемодиализа. Иммуносупрессивную тера­ пию проводят в соответствии с общими правилами по одной из имеющихся схем.

Осложнения в раннем послеоперационном периоде. К ним относятся крово­ течение, несостоятельность анастомоза мочеточника с мочевым пузырем и образование мочевых свищей, инфицирование раны и ложа почки. Могут возникнуть и такие осложнения, как острая недостаточность трансплантата, реакция отторжения трансплантата, и осложнения, связанные с применени­ ем иммунодепрессивной терапии.

Временное отсутствие функции трансплантата наблюдается у 10—15 % реципиентов. Оно обычно обусловлено развитием грубой дистрофии или некроза эпителия извитых канальцев пересаженной почки вследствие ише­ мии и гипоксии ее до и во время взятия или последующего хранения до мо­ мента пересадки. В результате у больного развивается олигурия или анурия. Функция трансплантированной почки обычно восстанавливается в течение 2-й недели. Для удаления азотистых продуктов обмена в течение этого пе­ риода больному проводят гемодиализ. Причиной олигурии и анурии может быть также тромбоз сосудистых анастомозов, обструкция мочеточника, сдавление пересаженной почки мочевым затеком.

Реакция отторжения трансплантата оказывает большое влияние на кли­ ническое течение в послеоперационном периоде.

С в е р х о с т р о е о т т о р ж е н и е наступает через несколько минут или часов после трансплантации. Почка приобретает синюшный цвет, кровооб­ ращение в ней прекращается, моча перестает выделяться, почка погибает. Гистологически обнаруживают распространенное отложение фибрина и тромбоцитов в сосудах, скопление в клубочках и перитубулярных сосудах нейтрофилов, тромбоцитов, эритроцитов и фибрина. Сверхострое отторже­ ние не поддается лечению иммунодепрессантами.

О с т р ы й к р и з о т т о р ж е н и я обычно возникает с 4-го дня после трансплантации и может возникать повторно в течение нескольких месяцев и даже нескольких лет. При гистологическом исследовании выявляют интерстициальный нефрит. В трансплантате обнаруживают лимфоцитарную

759

инфильтрацию (иммунокомпетентные клетки реципиента) паренхимы, отек ткани. В связи с отеком почка увеличивается вплоть до надрыва капсулы и паренхимы с последующим кровотечением. В области пересаженной почки появляется локальная болезненность, повышается температура тела, разви­ вается слабость, стойкая гипертензия. Появляется олигурия, нарастает азо­ темия (повышается креатинин и мочевина крови). Эти симптомы редко вы­ являются у реципиентов, получающих циклоспорин. У реципиентов, полу­ чавших циклоспорин А, не наблюдается набухания пересаженной почки, не повышается температура и лишь олигурия или анурия свидетельствует о ре­ акции отторжения, которая может быть подтверждена изучением перфузии почки радиоизотопным методом. Для уточнения диагноза производят био­ псию почки. При ультразвуковом исследовании обнаруживается увеличение размеров пересаженной почки, толщины ее коркового слоя.

Гистологическое исследование в раннем периоде позволяет выявить при­ липание лимфоцитов к эндотелию перитубулярных капилляров и венул. Значительное скопление их приводит к разрыву этих сосудов, некрозу из­ витых канальцев и интерстициальным инфильтратам. Клеточные инфильт­ раты образованы мелкими лимфоцитами. Позднее в инфильтрате появля­ ются крупные лимфоциты и макрофаги. Если процесс отторжения прибли­ жается к необратимому, наблюдается набухание интимы и очаговый фибриноидный некроз медиа, заканчивающийся пролиферацией эндотелиальных клеток и облитерацией просвета мелких артерий фибрином, тромбоцитами, лимфоидными клетками. Для уточнения диагноза острого отторжения про­ изводят транскутанную биопсию почки. Как только установлен диагноз, не­ медленно приступают к лечению иммунодепрессантами (стероидные гормо­ ны, ОКТЗ, антилимфоцитарная сыворотка и др.).

В случае правильного лечения интерстициальный нефрит пересаженной почки полностью исчезает. Однако если лечение начато поздно или доза иммунодепрессантных препаратов неадекватна, то острая реакция отторже­ ния может привести к необратимым изменениям в трансплантированной почке, ее гибели и отторжению.

Х р о н и ч е с к а я р е а к ц и я о т т о р ж е н и я начинается спустя 3— 4 нед после операции трансплантации. Причиной ее является распростра­ ненное облитерирующее поражение сосудов почки. Вследствие резкого су­ жения просвета сосудов нарушается кровоснабжение пересаженной почки, уменьшается клубочковая фильтрация, нарастает азотемия. Хроническая сосудистая реакция отторжения трансплантата является наиболее частой причиной утраты функции пересаженной почки. Усиление иммунодепрессивной терапии обычно малоэффективно, постепенно почка погибает, воз­ никает необходимость в ее удалении, переводе больного на гемодиализ и в повторной пересадке почки. Некоторым больным пересадку почки прихо­ дится повторять несколько раз.

Осложнения иммунодепрессивного лечения. Основой успешного исхода пе­ ресадки почки, помимо соблюдения принципов гистосовместимости и хи­ рургической техники, является иммунодепрессивная терапия. Угнетая им­ мунную защитную реакцию организма против пересаженного органа, имму­ нодепрессивная терапия одновременно угнетает механизмы защиты против инфекции. Инфекционные осложнения (чаще в мочевых путях и в ране) на­ блюдаются почти у 90 % реципиентов. Они сравнительно легко поддаются лечению антибактериальными препаратами. Наиболее опасно нагноение в ложе трансплантированной почки вблизи крупных сосудов в связи с угро­ зой массивного кровотечения и развития сепсиса. Поэтому необходимо тщательное соблюдение правил асептики и антисептики не только во время

760

операции, но и на протяжении всего послеоперационного периода при ухо­ де за больным (смене повязок, катетеров, дренажей и т. п.). Профилактиче­ ское введение антибиотиков малообоснованно, их необходимо вводить при появлении ранних признаков инфекции.

Наряду с банальной хирургической инфекцией для больного опасны также вирусная, особенно цитомегаловирусная, инфекция и вирусы, вы­ зывающие герпес. Цитомегаловирусная инфекция может быть внесена в организм реципиента вместе с трансплантированной почкой. Течение это­ го вида инфекции обычно очень тяжелое, угрожающее жизни пациента. При появлении первых признаков заболевания необходимо уменьшить иммунодепрессивную терапию, ввести цитомегаловирусный гипериммун­ ный глобулин.

П о б о ч н о е д е й с т в и е с т е р о и д н о й т е р а п и и о б щ е и з в е с т ­ но . Обычно оно проявляется синдромом Иценко—Кушинга, медикамен­ тозными угрями, эрозиями, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. В отдаленном периоде у 5—10 % реципиентов могут развиться некроз головки бедренной кости, катаракта. При некрозе головки бедренной кости возни­ кает необходимость ее резекции с протезированием одного или обоих тазо­ бедренных суставов. Побочное действие цитостатических препаратов (азатиоприн и др.) проявляется резким угнетением костномозгового крове­ творения (лейкопения, тромбоцитопения) и угнетением эритропоэза. По­ этому при проведении цитостатической терапии необходимо постоянно контролировать состояние кроветворной системы и регулировать в соот­ ветствии с этим дозировку препаратов. При длительной терапии азатиоприном наблюдается развитие злокачественных опухолей, особенно лимфомы.

В случае передозировки циклоспорина может проявиться его нефротоксическое действие с соответствующим нарушением функции почек, гепатотоксическое действие, ведущее к повышению билирубина и трансаминаз крови. Другие побочные действия циклоспорина (тремор, гирсутизм, гипер­ плазия десен) сравнительно незначительны. Дискутируется вопрос о воз­ можном повышении риска развития опухолей у лиц, длительно принимав­ ших циклоспорин А.

В отдаленном после операции трансплантации периоде у ряда больных развивается артериальная гипертензия. Она может быть связана с первич­ ным заболеванием почек пациента, существовавшим до пересадки. В этих случаях при неэффективности консервативной терапии приходится осу­ ществлять двустороннюю нефрэктомию. Артериальная гипертензия может развиться также вследствие стеноза почечной артерии (реноваскулярная гипертензия). При хронической сосудистой реакции отторжения транс­ плантата или при поражении клубочков почки эффективна терапия совре­ менными антигипертензивными препаратами. Известно, что артериаль­ ная гипертензия является главным фактором риска возникновения хрони­ ческой ишемической болезни сердца, которая в позднем послетрансплантационном периоде становится наиболее частым заболеванием и причи­ ной смерти.

Успех пересадки почек зависит от иммунологической гистосовместимости. Трансплантаты, взятые от живых доноров (близких родственников), хо­ рошо функционируют у 90—95 % пациентов в течение 1 года и у 85—90 % в течение 2 лет. Трансплантаты от трупов с мозговой смертью, пересажен­ ные в ведущих центрах трансплантации, хорошо функционируют у 70 % в течение первого года и у 60 % на протяжении более 4 лет. Известны сроки выживания больных с пересаженными почками более 20 лет.

761