Глава 3. Строение глазного яблока

лящимся клеткам относятся нейроны головного мозга, а в глазном яблоке нейроны сетчатой оболочки.

Старение роговицы приводит к возникнове­нию различных структурных и функциональных изменений. Эти изменения приводят к наруше­нию прозрачности роговицы, снижению регене­раторной способности, нарушению кривизны поверхности, снижению адаптационной способ­ности ткани роговицы и др. [402].

Поскольку трудно отличить возрастные из­менения от изменений, возникающих при раз­личных патологических состояниях роговицы, имеет смысл кратко остановиться на основных положениях процесса старения.

Первоначально мы охарактеризуем особен­ности старения клетки.

Деление в популяции клеток происходит по­стоянно и находится под генетическим конт­ролем [647, 997]. Одним из основных приз­наков старения клетки являются нарушение цикла репликации и нарушение жизненного цикла клетки. При этом клетки выходят из митотического цикла все в большем количест­ве. В клетках, вышедших из клеточного цикла, отмечается постоянное накопление нарушений как структуры, так и функции. Этим объясняет­ся увеличение вероятности развития дегенера­ции ткани при старении по мере накопления подобных клеток [187, 455].

Необходимо указать на отличия между ста­реющими клетками и клетками, находящимися в состоянии покоя (О₀-фаза). В состоянии по­коя дифференцированные клетки не пролифе-рируют благодаря наличию контактного тормо­жения. Стареющие клетки выходят из цикла не в состоянии конечной дифференциации [794]. Именно по этой причине фенотип дифференци­рованной и стареющей клетки, выходящей из митотического цикла, существенно отличается. В первую очередь необходимо указать на то, что стареющая клетка покидает цикл с содер­жанием ДНК, характерным фазе G! [395]. При этом в ее ДНК происходит ряд изменений, при­водящих к нарушению функции клетки [455, 1004]. К основному нарушению относят подав­ление транскрипции части генов [1178]. Подоб­ные изменения могут быть «критическими», т. е. изменениями, приводящими к нарушению целостности и функции всей ткани.

В литературе рассмаривается два основных пути, по которым происходит старение клет­ки. Первый путь — «конститутивное старение». Теория «конститутивного старения» предпола­гает, что при старении в результате проли­ферации клеток увеличивается вероятность на­копления в геноме ошибок, выводящих клет­ку из пролиферативного пула [837, 1015]. Этот процесс является вероятностным, и трудно определить закономерности его развития. Ки­нетику «конститутивного старения» можно объяснить возможным прогрессивно нараста-

ющим нарушением репликативной способности ДНК [55].

Второй путь старения клетки — это так на­зываемое «реактивное старение». При этом типе старения предполагают, что, подобно апоп-тозу, старение может быть вызвано мутацией или влиянием на геном различных мутагенных факторов (противоопухолевые препараты и др.). Основным отличием от «конститутивного старе­ния» является то, что подвергаются старению клетки с небольшой пролиферативной актив­ностью. Офтальмолог должен помнить о подоб­ном типе старения, поскольку в арсенале лечеб­ных средств, используемых им, есть много­численные мутагенные препараты, такие как 5-фтороурацил (применяется для предотвраще­ния рубцевания после удаления птеригиума или после операции по поводу глаукомы), мито-цин С. Экспериментально показано ускорение процесса старения клеток под воздействием этих препаратов в культуре ткани [142]. Подоб­ные лекарственные средства легко проникают через роговую оболочку и склеру при введении их в конъюнктивальную полость и могут явить­ся причиной преждевременного старения кле­ток различных структур глаза, что проявляется разным образом и спустя неодинаковый период времени после проведенного лечения [604, 570].

Представляют особый интерес и данные, указывающие на стимуляцию процессов старе­ния кератоцитов стромы роговицы после уда­ления переднего эпителия. Выражается это резким увеличением явлений апоптоза кера­тоцитов стромы, особенно ее передних слоев. В последующем, после эпителизации роговицы, происходит замещение погибших клеток новы­ми кератоцитами, мигрирующими из задних слоев стромы [1173, 1174]. Гибель кератоцитов в такой ситуации является примером конститу­тивного старения. Подобный тип старения, со­провождающийся уменьшением плотности ке­ратоцитов, может стать причиной развития хро­нических заболеваний роговой облочки раз­личной этиологии.

К сожалению, явления старения структур роговой оболочки у человека изучены далеко не полностью. Тем не менее увеличение количе­ства стареющих клеток с возрастом показано на культуре ткани клеток переднего эпителия, а также при исследовании роговой оболочки пожилых людей [374, 958]. С возрастом уве­личивается также и количество старых клеток в эндотелии роговой оболочки [506].

Возникает вопрос: каким образом накопле­ние с возрастом стареющих клеток влияет на частоту патологических состояний роговицы?

Основным изменением стареющей роговицы является снижение ее адаптационных возмож­ностей. При этом роговица более подверже­на инфекционному поражению. Увеличивается проницаемость как переднего, так и заднего эпителия [188].

Роговая оболочка и склера

183

Нарушение распределения в эпителии рого­вицы интегринов приводит к нарушению меж­клеточных контактов, что является причиной более свободного проникновения в нее бакте­рий, вирусов и клеток крови [471, 489]. Вы­явлено также, что при старении нарушение целостности переднего эпителия роговицы со­провождается нарушением целостности и эндо­телия [512]. Это, в свою очередь, приводит к отеку стромы роговицы и ее помутнению.

Исследований, посвященных изучению осо­бенностей старения кератоцитов, немного. Тем не менее большинство исследователей пере­носят на эти клетки закономерности, выявлен­ные при исследовании фибробластов in vitro. Показано, что при старении происходит экс­прессия в фибробластах таких ферментов, как колагеназа, стромолизин и эластаза [398, 1223]. Наблюдается экспрессия металлопротеиназ [175, 740], уменьшение количества коллагена — mRNA [741]. Нарушен также синтез фибронек-тина [1023]; снижается синтез протеогликанов [512], а также способность фибробластов конт­ролировать трехмерную организацию коллаге-новых волокон в культуре ткани. Отмечено на­копление липофусцина в стареющих роговицах (cornea farlnata).

Особое место занимают выявленные нару­шения синтеза коллагена. Подобные изменения, как правило, сопровождаются дезорганизацией коллагеновых фибрилл [255, 681, 1134]. Полу­ченными данными во многом можно объяснить изменения стромы роговицы [552, 553, 751].

Необходимо отметить, что вышеприведен­ные изменения могут влиять и на характер ре­генерации роговой оболочки. Сводится это к уменьшению способности кератоцитов к проли­ферации и миграции в область повреждения, синтезу коллагена и влиянию клеток на орга­низацию коллагеновых фибирилл. Снижение репаративной способности структур роговицы описано у пожилых людей после экстракции катаракты [549]. В подобных случаях старе­ние неблагоприятно влияет на эффективность хирургических вмешательств. При проведении фильтрирующих операций по поводу глаукомы более длительная регенерация структур рогови­цы может иметь, наоборот, положительное зна­чение. Необходимо отметить и то, что возраст­ные изменения роговицы оказывают определен­ное влияние на эффективность и рефракцион­ных операций [191, 275, 1146].

Теперь мы кратко остановимся на возраст­ных изменениях эндотелия роговицы. В резуль­тате многочисленных исследований установле­но, что в возрасте между 20 и 80 годами жизни плотность эндотелиальных клеток уменьшается в среднем на 0,6%. При этом усиливаются кле­точный полиморфизм и гиперплоидизация [127, 136, 640, 767]. Тем не менее показатель плот­ности клеток у отдельных индивидуумов колеб­лется в широких пределах, в связи с чем этот

показатель не является надежным при опре­делении связи между возрастом и структурой эндотелия [633]. Снижение количества эндо­телиальных клеток связывают с изменением гормонального фона, влиянием ультрафиоле­тового излучения, действием токсических ве­ществ. Например, отмечающееся при старении нарушение перекисного окисления со скопле­нием свободных радикалов приводит к повреж­дению эндотелия [401].

Снижение плотности клеток приводит к на­рушению и основной функции эндотелия, а именно поддержанию осмотического давления стромы [810]. С возрастом ткань роговой обо­лочки также значительно хуже реагирует на гипоксию [836]. Значительно дольше происхо­дит приживление транспалантанта [284, 574].

Таким образом, старение приводит к доста­точно существенным изменениям как структу­ры, так и функции роговой оболочки, изменяя ее реактивность в норме и патологии. Это не­обходимо учитывать офтальмологу при оценке возможной эффективности проводимой тера­пии и, особенно, при разработке новых методов лечения.

Регенерация роговой оболочки. Различают следующие виды регенерации — физиологичес­кая, репаративная и заместительная.

Физиологическая регенерация характеризу­ет постоянное обновление клеточного состава ткани в обычных (физиологических) условиях, обеспечивая тем самым нормальное функцио­нирование ткани. Качественные характеристи­ки физиологической регенерации существенно отличаются в зависимости от происхождения и гистологического строения ткани. Например, если передний эпителий роговой оболочки в норме регенерирует посредством постоянно протекающих митотических делений базальных клеток, то задний эпителий обновляется за счет так называемой внутриклеточной регене­рации, характеризующейся постоянным обнов­лением, в первую очередь, внутриклеточных органоидов.

Полное обновление переднего эпителия ро­говицы происходит примерно за неделю [30, 441, 688]. Раньше предполагали, что постоян­ное замещение слущивающихся поверхностных клеток происходит благодаря митотическим делениям клеток базального слоя. Дочерняя клетка при этом перемещается к поверхности. Теперь доказано, что в лимбальной области располагаются стволовые клетки, мигрирую­щие к центральным участкам роговичного эпи­телия [152, 217, 1111]. Стволовые клетки ба­зального эпителия отличаются от остальных клеток как морфологически, так и наличием ци-токератинов. Таким образом, пополнение соста­ва клеток эпителия происходит путем перво­начальной миграции стволовых клеток из лим­бальной области, а затем их пролиферацией в базальном слое эпителия. Косвенным под-

184