Класифікація

1. β-Адреноміметики – це засоби, що безпосередньо стимулюють β-адренорецептори (селективні – стимулюють β₂ рецептори) і тим самим проявляють спазмолітичну дію на гладенькі м’язи бронхів. До β-адреноміметиків належать ізадрин, орципреналін (алупент, астмопент). Сальбутамол, фенотерол (беротек), беродуал – селективні β₂- адреноміметики.

2. М-холіноблокатори – це засоби, що блокують М-холінорецептори і перешкоджають взаємодії з ними ацетилхоліну. Під їх дією зменшуються або усуваються ефекти стимуляції парасимпатичних нервів, і відповідно, знижується тонус м’язів бронхів і секреція бронхіальних залоз. Сюди відносяться атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, іпратропію бромід (атровент), спірива.

3. Бронхолітики міотропної дії (похідні ксантинів)– еуфілін, теофілін (неофілін, теотард). Механізм дії – інгібують фосфодиестеразу і накопичують в тканинах цАМФ, який гальмує з’єднання актину з міозином. Внаслідок цього розслаблюються непосмуговані м’язи бронхів, коронарних судин, знижується тиск у легеневій артерії.

β-Адреноміметики селективні - це препарати, які безпосередньо стимулюють β-адренорецептори. Складають найбільшу кількість препаратів, які використовують в якості бронходилятаторів. У результаті проходить активація аденілатциклази, в клітинах накопичується цАМФ, що призводить до розслаблення бронхів і зняття бронхоспазму (бронходилятуюча дія). Крім того, β-адреноміметики гальмують вихід з тучних клітин гістамину і «повільної субстанції анафілаксії», які сприяють розвитку бронхоспазму і явищ запалення.

Використовуються як неселективні α+β-адреноміметики: адреналін (для зняття приступу задухи) і ефедрин, впливаючі на β₁+β₂-адренорецептори ізадрин і орципреналін, але ведуче місце серед препаратів цієї групи займають селективні β₂-адреностимулятори - гексопреналін, сальбутамол, савентол, сальметерол, тербуталін, фенотерол, формотерол. На відміну від ефедрину й ізадрину, селективні β₂-адреноміметики при правильному їх використанні в дозах, які усувають бронхоспазм, менше змінюють частоту пульсу, АТ й інші функції, пов’язані зі збудженням β₁- і α₁-адренорецепторів.

Протипокази: гіперчутливість, гіпертиреоз, аритмії, ідіопатичний гіпертрофічний субаортальний стеноз, глаукома, гострий інфаркт міокарда, стенокардія, вік до 2 років, тахікардія, екстрасистолія, аортальный стеноз, нестабільний цукровий діабет, перший триместр вагутності. При вагітності і лактації препарати цієї групи застосовують у випадках, коли очікувана вигода для матері перевищує можливий ризик для плоду. З обережністю препарати цієї групи використовуть при цукровому діабеті, артеріальній гіпертензії, ішемічній хворобі серця, хронічній серцевій недостатності.

Сальметерол (сальметер, серевент) — селективний агоніст β₂-адренорецепторів бронхів, який знижує також виділення лаброцитами гістаміну, лейкотрієнів, простагландину D₂, що сприяють бронхоконстрикції у хворих на бронхіальну астму. Випускається в формі дозованого аерозолю (1 доза — 25 або 50 мкг). Бронходилятуючий ефект проявляється через 5—10 хв після інгаляції і продовжується до 12 год. Застосування: по 1—2 інгаляції 2 рази в добу.

М-холіноблокатори мають обмежене застосування в якості бронходилятаторів через несприятливий вплив на мукоциліарний кліренс й інші прояви генералізованої блокади М-холінорецепторів (тахікардія, мідріаз, сухість у роті тощо), включаючи центральні холінолітичні ефекти. Основними показаннями до їх застосування були бронхоспазм, викликаний використанням β-адреноблокаторів або отруєнням речовинами холіноміметичної дії, або виражений індивідуальний бронходилятуючий ефект атропіну у пацієнта при проведенні фармакологічних тестів.

Ширше використання отримали нові М-холінолітики, що не проникають в ЦНС і практично не мають резорбтивної дії при інгаляційному вживанні через погане всмоктування. До них відносять іпраторіум бромід (ізопропіловий дериват атропіну).

Іпратропіум бромід (атровент) — дозований аерозоль (1 доза — 0,02 мг) і дозований порошок (0,2 мг в капсулі) для інгаляцій. Бронходилятуючий ефект після інгаляції розвивається повільно (протягом 30 хв), досягає максимуму через 2 год і продовжується близько 6 год. Препарат ефективний як при бронхоспазмі (особливо рефлекторному) у хворих на бронхіт, так і при простому приступі бронхіальної астми. Побічні ефекти практично відсутні; можливі скарги на деяку сухість і гіркий смак в роті. Має переваги використання препарату у хворих похилого віку. При попаданні аерозолю в очі можливі порушення акомодації і підвищення внутрішньоочного тиску. Застосовують інгаляції по 1—2 дози до 3 раз в добу.

Спірива (тіотропію бромід) - іноваційний М-холіноблокатор пролонгованої дії. Володіє однаковою спорідненістю до різних підтипів мускаринових рецепторів від М1 до М5. Унаслідок інгібування М₃-рецепторів у дихальних шляхах проходить розслаблення гладкої мускулатури. Бронходилятуючий ефект залежить від дози і зберігається не менше 24 год.

Бронхолітики міотропної дії - похідні ксантину є неконкурентними лігандами аденозинових рецепторів А₁ і А₂. Вони підвищують активність А₂-рецепторів (знижену при бронхіальній астмі) і блокують опосередковуюючі бронхоконстрикцію А₁-рецептори.

Як бронходилятатори використовують, головним чином, теофілін і його похідні. Розрізняють короткодіючі препарати цієї групи (еуфілін, дипрофілін, теофілін в порошку) і препарати теофіліну пролонгованої дії.

Основним представником цієї групи є еуфілін, котрий складається з 80% теофіліну і 20% етилендиаміну. Для отримання швидкого ефекту його вводять внутрішньовенно (краще крапельно). Внутрішньом'язові ін'єкції є недоцільними через подразнювальний вплив і різку болючість та меншу ефективність. Терапевтична концентрація у крові після введення всередину досягається через 1—2 год, при внутрішньовенному введенні — через кілька хвилин і зберігається в печінці протягом 6 — 8 год.

Протипоказання: порушення ритму серця, різка артеріальна гіпотензія, серцево-судинна недостатність, інфаркт міокарда.

Теофілін — алкалоїд, який міститься в каві, листках чаю і отриманий синтетичним шляхом. Теофілін на відміну від еуфіліну погано розчиняється у воді. Добре абсорбується в кишках. Випускається у вигляді порошку і в свічках (по 0,2 г). Помірно подразнює слизові оболонки. При прийомі всередину швидко всмоктується, бронходилятуючий ефект проявляється через 30 хв., досягає максимуму через 90—120 хв. і триває 3—4 год.

Протипоказання: гостра недостатність серця, стенокардія, аритмії.

129. Клінічна фармакологія інгаляційних глюкокортикостероїдів.

Глюкокортикоїди: беклометазон (беклофорт, беклазон-еко легке дихання, бекотид, кленіл); будезонід (будекорт, будесонід-форте, пульмакс); бетаметазон (асманекс); флутіказон (фліксотид); флунісолід (інгакорт); тріамцінолон (азмакорт).

Інгаляційні ГКС (ІГКС) рекомендують застосовувати, починаючи з 2-го ступеня перебігу бронхіальної астми (тяжкість перебігу астми від легкого персистуючого і вище), причому початкова доза ІГКС повинна бути високою і перевищувати 800 мкг / добу, при досягненні стабілізації стану дозу слід поступово знижувати до мінімальної ефективної, низької дози.

У хворих з помірно важким перебігом або загостренням БА добова доза ІГКС при необхідності може бути збільшена і перевищувати 2 мг на добу або ж лікування може бути доповнено довгостроково діючими β₂-агоністами - сальметеролом, формотерол або пролонгованими препаратами теофіліну.

Тривале лікування ІГКС покращує або нормалізує функцію легенів, зменшує денні коливання пікової швидкості видиху і потребу в системних глюкокортикостероїдіах, аж до повного їх скасування. Більш того, при тривалому застосуванні ІГКС запобігається антиген-індукований бронхоспазм і розвиток незворотної обструкції дихальних шляхів, а також знижується частота загострень, госпіталізацій і смертність.

Протизапальний ефект пов'язаний з інгібуючою дією ІГКС на клітини запалення і їх медіатори, включаючи продукцію цитокінів (інтерлейкінів), прозапальних медіаторів та їх взаємодії з клітинами-мішенями. ІГКС впливають на всі фази запалення, незалежно від його природи, при цьому ключовою клітинною мішенню можуть бути епітеліальні клітини дихальних шляхів. ІГКС прямо або побічно регулюють транскрипцію генів клітин-мішеней. Вони збільшують синтез протизапальних білків (ліпокортину-1) або знижують синтез прозапальних цитокінів - інтерлейкінів (ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8), фактору некрозу пухлин (TNF-α), гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (ГМ / КСФ).

ІГКС суттєво змінюють клітинний імунітет, зменшуючи число Т-клітин, здатні придушити реакції гіперчутливості уповільненого типу без зміни вироблення антитіл В-клітинами. ІГКС збільшують апоптоз і знижують кількість еозинофілів шляхом інгібування ІЛ-5. При тривалій терапії хворих на бронхіальну астму ІГКС значно знижується кількість тучних клітин на слизових дихальних шляхів. ІГКС знижують транскрипцію генів запальних білків, включаючи індуковані циклооксигеназу-2 і простагландин А₂, а також ендотелін, призводять до стабілізації клітинних мембран, мембран лізосом і зменшення проникності судин.

ІГКС зменшують бронхіальну гіперактивність. ІГКС покращують функцію β₂-адренорецепторів (β₂-АР) як шляхом синтезу нових β₂-АР, так і підвищуючи їх чутливість. Тому ІГКС потенціюють ефекти β₂-агоністів: бронходилятацію, інгібіцію медіаторів тучних клітин і медіаторів холінергічної нервової системи, стимуляцію епітеліальних клітин зі збільшенням мукоциліарного кліренсу.

ІГКС відрізняються від системних ГКС в основному фармакокінетичними властивостями: ліпофільністю, швидкістю інактивації, коротким періодом напіввиведення (Т_1/2) з плазми крові. Інгаляційне застосування створює високі концентрації препаратів у дихальних шляхах, що забезпечує максимально виражений місцевий (бажаний) протизапальний ефект і мінімальні прояви системних (небажаних) ефектів.

Протизапальна (місцева) активність ІГКС визначається наступними властивостями: ліпофільністю, здатністю препарату затримуватися в тканинах; неспецифічною (нерецепторною) тканинною спорідненістю і спорідненістю до ГКС, рівнем первинної інактивації в печінці і тривалістю зв'язку з клітинами-мішенями.

ІГКС швидко всмоктуються з клітинних мембран шлунково-кишкового тракту і дихальних шляхів. Лише 10-20% інгальованої дози відкладається в ротоглотковій ділянці, проковтується і після абсорбції потрапляє в печінковий кровотік, де велика частина (≈80%) інактивується, тобто ІГКС піддаються ефекту первинного проходження через печінку. У системний кровотік вони надходять у вигляді неактивних метаболітів.

З іншого боку, приблизно 20% від номінально прийнятої дози, що надходить у дихальні шляхи, швидко всмоктується і поступає в легеневий, тобто в системний кровотік і створює інгаляційну, легеневу біодоступність, яка може надавати позалегеневі, системні небажані ефекти, особливо при призначенні високих доз ІГКС. При цьому велике значення має тип інгалятора.

Більше того, при порівняльному дослідженні біодоступності дозованих аерозолів БДП, що містять фреон (Ф-БДП) або без нього (БФ-БДП), виявлено перевагу місцевої легеневої абсорбції над системною оральною при використанні препарату без фреону: співвідношення "легенева/оральна фракції" біодоступності становило 0,92 (БФ-БДП) проти 0,27 (Ф-БДП). Ці результати свідчать про те, що для еквівалентної відповіді повинні бути нижчі дози БФ-БДП, ніж Ф-БДП.

Ліпофільность є ключовим компонентом для прояву селективності і часу затримки препарату в тканинах, оскільки вона сприяє накопиченню ІГКС в дихальних шляхах, уповільнює їх вивільнення з тканин, що збільшує спорідненість і подовжує зв'язок з ГКС. Високоліпофільні ІГКС (будесонід) швидше і краще захоплюються і затримуються в тканинах дихальних шляхів у порівнянні з неінгаляційним ГКС - гідрокортизоном і дексаметазоном, призначеним інгаляційно, що можливо пояснює незадовільну антиастматичну активність і селективність останніх.

130. Клінічна фармакологія стабілізаторів мембран тучних клітин.

Стабілізатори мембрани тучних клітин: кислота кромогліцієва (кромоген-інгалятор; кромогексал, інтал, кромолін, кромоглін, іфірал); недокроміл (тайлед, тайлед-мінт)

Стабілізатори мембран опасистих клітин - це протиалергічні засоби, які інгібують вивільнення медіаторів запалення із різних клітин, що знаходяться в просвіті бронхіального дерева і в слизовій оболонці бронхів. При локальному застосуванні на рівні бронхіального дерева володіють протизапальною дією, попереджують вивільнення гістаміну, лейкотрієну C₄, простагландину D₂ й інших біологічно активних речовин із популяції опасистих клітин й інших клітин, які приймають участь у запальній реакції бронхів. Не володіють бронходилятуючою і антигістамінною активністю. Тривале безперервне застосування зменшує гіперреактивність бронхів, покращує дихальну функцію, зменшує інтенсивність і частоту виникнення приступів ядухи і вираженості кашлю. Дана група препаратів не призначена для зняття гострого бронхоспазму!!! Сюди відносяться кетотіфен і похідні кромону – кромогліциєва кислота і недокроміл.

Протипокази: гіперчутливість, вагітність, лактація.

Стабілізатори мембран опасистих клітин слід застосовувати тривало, на початку терапії не можна зразу відміняти протиастматичні й профілактичні ЛС, які хворий приймав раніше. Пацієнта потрібно проінструктувати відносно регулярного прийому цих препаратів на відміну від ЛС, які використовуються епізодично для зняття приступу бронхіальної обструкції. Відміняти стабілізатори мембран тучних клітин потрібно поступово протягом 2-4 тижнів, причому в цей періоди можливий рецидив захворювання. Під час лікування кетотіфеном у дітей старшого віку і дорослих необхідно уникати занять, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психо-моторних реакцій.

131. Клінічна фармакологія відхаркувальних засобів і муколітиків.

Відхаркувальні (муколітичні) засоби – це препарати, які викликають посилення секреції і розрідження бронхіального слизу (мокротиння), що полегшує його виділення при кашлі. Відхаркуючій дії сприяє також підвищення ними рухової активності миготливого епітелію і перистальтичних скорочень бронхіол. Збільшена кількість мокроти обволікує запалені слизові оболонки і захищає їх від зовнішніх подразників і призводить до зменшення запального процесу. Класифікація:

1. Секретомоторні засоби: препарати посилюють фізіологічну активність миготливого епітелію і перистальтичний рух бронхіол, сприяючи просуванню мокроти з нижніх відділів у верхні відділи дихальних шляхів і її виведенню. Цей ефект зазвичай поєднується з посиленням секреції бронхіальних залоз і деяким зменшенням в’язкості мокроти.

Засоби рефлекторної дії з трави термопсису, коріння алтеї лікарської, коріння китяток (рос. — истод), кореневища й коріння синюхи, трави фіалки триколірної – при прийомі всередину викликають помірну подразнюючу дію на рецептори слизової оболонки шлунка і рефлекторно впливають на бронхи і бронхіальні залози, звідки імпульси через чутливі шляхи потрапляють до ядер блукаючого нерва. Звідси збудження передається через еферентні волокна до залоз і гладких м'язів стінки бронхів, внаслідок чого посилюється секреція залоз, миготіння бронхіального епітелію і перистальтика бронхіол.

Засоби резорбційної дії – проявляють ефект в основному при їх виділенні (після прийому всередину) слизовою оболонкою дихальних шляхів, стимулюють бронхіальні залози і викликають безпосереднє розрідження (гідратацію) мокроти. До відхаркувальних засобів рефлекторної дії відносять препарати: терпінгідрат, ефірні олії деяких рослин (плодів анісу, трави чебрецю, материнки звичайної, багна, коріння дев'ясилу, листя підбілу звичайного), препарат комплексної дії пертусин та ін.

Протипоказання: гострі запальні процеси органів дихання, туберкульоз легень.

Муколітичні препарати - збільшують об’єм мокротиння, впливають на його фізичні та хімічні властивості, розріджують слиз і сприяють посиленню дренажної функції бронхів, проявляють протизапальну дію. При хронічному бронхіті, бронхоектазах, абсцесах легень, що зумовлені запаленням мікробного характеру, муколітики комбінують з протимікробними засобами, а для кращого проникнення в патологічні вогнища - з бронхорозширювальними препаратами. Використовують препарати протеолітичних ферментів (трипсин кристалічний, хімотрипсин) і нуклеаз (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза), які розривають пептидні зв'язки білкових молекул. Через те вони мають неоднакову ефективність при різному складі харкотиння. Більше застосування мають синтетичні муколітики (ацетилцистеїн, карбоцистеїн, месна): завдяки сульфгідрильним групам вони розривають дисульфідні зв'язки кислих глікозаміногліканів (мукополісахаридів) харкотиння, що викликає деполяризацію мукопротеїдів і зменшення в'язкості слизу.

Стимулятори синтезу сурфактанту (бромгексин, амброксол — лазолван) нормалізують порушене співвідношення серозного та слизового компонентів бронхіального секрету. Препарати активують секрецію слизових залоз і миготливого епітелію бронхів, сприяють видаленню слизового секрету, стимулюють синтез і секрецію суртафактанту. Амброксол і бромгексин призначають у випадках густого, в'язкого, гнійного харкотиння.

Замінники сурфактанту (альвеофакт, екзосурф) призначають немовлятам при синдромі дисемінованого внутрішньосудинного згортання.

Протикашлеві засоби – це лікарські препарати, які усувають кашель за рахунок пригнічення кашлевого центру в продовгуватому мозку чи рецепторів дихальних шляхів. Показаннями до застосування протикашльових лікарських засобів є ті клінічні стани, при яких відзначається сухий, частий кашель, що приводить до блювання, порушення сну й апетиту («болісний», «виснажливий» кашель). Тому при грипі, гострому ларингіті, трахеїті, бронхіті та інших захворюваннях органів дихання, що супроводжуються «виснажливим» непродуктивним кашлем, застосування протикашльовими препаратами може бути визнано доцільним. Частий болючий кашель при сухому плевриті також є показанням для призначення даних лікарських засобів. Їх поділяють на засоби:

1. Центральної дії - які застосовують у тих випадках, коли кашель не має продуктивного характеру. Головним показанням для їх застосування є тривалий сухий кашель при хронічних запальних процесах дихальних шляхів.

– наркотичні (кодеїну фофат, етилморфіну гідрохлорид, декстрометорфан, бронхотуссин, туссин плюс). У випадках тривалого застосування кодеїну фосфату разом з ослабленням кашлю зменшується легенева вентиляція внаслідок пригнічення дихального центру і виникає можливість пристрасті. Кодеїну фосфат протипоказаний дітям до 6 місяців. У зв'язку з можливістю розвитку пристрасті його призначають з обмеженням.

– ненаркотичні засоби (глауцин, бронхолітин, синекод, тусупрекс, стоптусин). Глауцину гідрохлорид є алкалоїдом мачку жовтого родини макових. На відміну від опіатів, діє на кашльовий центр вибірково, не пригнічуючи дихання і не затримуючи виділення харкотиння. Не викликає обстипації й лікарської залежності, дітям не протипоказаний. Окселадин (пакселадин, тусупрекс) вибірково пригнічує кашльовий центр. Не викликає сонливості, не пригнічує дихання, не впливає на моторику кишок. Побічна дія: нудота, блювання, біль у надчеревній ділянці. Бутамірату цитрат (інтусин, стоптусин, синекод), крім протикашльової, має бронхорозширювальну, відхаркувальну, протизапальну дію.

2.Периферичної дії (лібексин, фалімінт). Лібексин — це синтетичний препарат переважно периферичної дії з місцево-анестезуючими і спазмолітичними властивостями. За протикашльовим ефектом не поступається кодеїну гідрохлориду, проте не пригнічує дихання і не викликає залежності.

132. Принципи раціональної антибіотикотерапії захворювань органів сечовидільної системи.

Антибактеріальні ЛП Для лікування інфекційних захворювань сечовидільної системи широко використовують ß-лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини, карбацефеми (лоракарбеф), оксолактами, монобактами, карбапенеми), хіноліни, фторхінолони, аміноглікозиди та нітрофурани.

Важливим у визначенні антибактеріальної терапії є результат посіву сечі на стерильність і визначення чутливості до антибіотиків та уточнення діагнозу. При загостренні хронічного запального процесу враховують дані попередніх бактеріальних досліджень сечі.

При захворюваннях сечовидільної системи із групи ß-лактамних антибіотиків перевагу віддають пеніцилінам, цефалоспоринам та карбапенемам.

Пеніциліни використовують при захворюваннях сечовидільної системи, викликаних чутливими до них збудниками. Слід пам’ятати про необхідність корекції дозування препаратів цієї групи (особливо бензилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, комбінацій ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавулонова кислота, тикарцилін/клавулонова кислота) при порушеннях функції нирок.

Цефалоспорини – високоефективні антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Їх призначають внутрішньовенно по 1–2 г 2–4 рази на добу або всередину по 1–1,5 г.

Карбапенеми (тієнаміцини) володіють широким спектром дії, винятково стійкі до дії ß-лактамаз. До даної груп препаратів відносять:

• меронем (меропенем), який вводять внутрішньовенно в дозі 0,5 – 1,0 г 3 рази на добу, але не більше 6 г на добу;

• тієнам – препарат, який вважають крайнім резервом у проведенні антибіотикотерапії та застосовують при неефективності інших засобів даної групи. Препарат вводять внутрішньом’язово та внутрішньовенно в дозі 0,5 г 3– 4 рази на добу.

При порушенні функції нирок необхідна корекція дози цих препаратів.

Добре зарекомендували себе похідні хінолінів - налідоксова кислота та її похідні (неграм та невіграмон), які при лікуванні урогенітальної патології застосовуються по 100г 4 рази на добу.

При затяжному перебігу гострого пієлонефриту та загостренні хронічного використовують антибактеріальні препарати із групи похідних 8-оксихіноліну – засоби, які впливають на грампозитивну та грамнегативну флору, всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, у незміненому вигляді виводяться нирками, створюючи високу концентрацію у сечі.

Найчастіше застосовують нітроксолін (5-НОК) у дозі по 100 мг 4 рази на добу (в окремих випадках можливим є використання по 150–200 мг 4 рази на добу) протягом 2–3 тижнів. При потребі засіб можна застосовувати курсами по 2 тижні у місяць.

З фторхінолонів найчастіше використовують пефлоксацин (абактал), ципрофлоксацин (цифран) та офлоксацин (таривід). Пефлоксацин застосовують як перорально (400 мг 2 рази на добу під час споживання їжі, максимальна доза – 800 мг), так і внутрішньовенно (400–800 мг 1 раз на добу, максимальна доза – 1200 мг).

Ципрофлоксацин всередину використовують у дозі 125–500 мг 2 рази на добу (максимум – 1000 мг). Парентерально вводять 200–400 мг препарату (максимальна доза становить 800 мг).

Офлоксацин призначають у дозі 100–200 мг 2 рази на добу всередину (максимальна добова доза – 400 мг). Доза внутрішньовенного введення становить 200–400 мг 2 рази на добу (максимальна доза – 800 мг).

У випадку ниркової недостатності дози препаратів коригують.

Аміноглікозиди відносяться до бактерицидних антибіотиків із широким спектром дії. У нефрологічній практиці застосовують гентаміцин, амікацин, нетроміцин.

Гентаміцин вводять внутрішньом’язово – 0,8 мг/кг 3–4 рази на добу (максимальна добова доза – 5 мг/кг), амікацин – дом’язово та довенно у дозі 7,5 мг/кг 2 рази, нетроміцин - внутрішньом’язово по 4–6 мг/кг/добу на 2–3 ін’єкції.

Для лікування інфекційних захворювань сечовидільної системи застосовують похідні нітрофуранів (фурадонін, фуразолідон, фурагін, фунгін). До нітрофуранових засобів чутливі грампозитивні коки – стрепто- та стафілококи і грамнегативні палички – кишкова паличка, протей, клебсієла, ентеробактер. Призначають їх усередину по 100–150 мг 3–4 рази на добу, протягом 8–10 днів.

У процесі лікування, особливо довготривалого, у поєднанні з нирковою недостатністю, нітрофуранові з’єднання можуть викликати побічні дії.

Протипоказами до застосування цієї групи препаратів є тяжка патологія печінки, ниркова недостатність, захворювання нервової системи.

133. Особливості застосування імунодепресантів для лікування імунозапальних захворювань нирок.

Імунодепресанти – лікарські препарати, які володіють імунодепресивною, протизапальною та антипроліферативною дією. З лікувальною метою їх використовують для пригнічення аутоімунного запалення.

Показання для застосування цитостатиків у нефрології: резистентна до глюкокортикостероїдної терапії нефротична форма гострого чи хронічного гломерулонефритів; стероїдорезистентний швитко прогресуючий ГН при розвитку гломерулосклерозу; лікування нефротичного синдрому за наявності протипоказань до використання гормональної терапії (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, виразкова хвороба шлунку чи дванадцятипалої кишки, ожиріння, ішемічна хвороба серця); розвиток побічних дій та глюкокортикостероїдної залежності при лікуванні глюкокортикостероїдами. Паралельне застосування у цих випадках імунодепресантів дозволяє зменшити дозу гормонів, що призводить до зменшення вираженості побічних дій та гормонозалежності.

Імунодепресанти при гострому та хронічному гломерулонефритах застосовуються наступним чином: азатіоприн (імуран) та меркаптопурин - 2-3 мг/кг (150– 00 мг) на добу, циклофосфамід по 1,5-2 мг/кг (100-150 мг) на добу. При застосуванні цих препаратів курс лікування становить 4-8-10 тижнів. У подальшому рекомендують підтримуючу терапію у добовій дозі, яка становить ¹/₂-¹/₃ оптимальної, протягом 4-6 місяців при гострому та 6-12 місяців при хронічному гломерулонефриті.

Лейкеран застосовують по 0,2 мг/кг на добу, курсом – 4-8-10 тижнів. У подальшому рекомендують підтримуючу терапію у добовій дозі, яка становить ¹/₂-¹/₃ оптимальної, протягом 4-6 місяців при гострому та 6-12 місяців при хронічному гломерулонефриті.

134. Вплив функціонального стану нирок на клінічну ефективність ЛП.

Оскільки екскреція препаратів здійснюється шляхом клубочкової фільтрації (20%), канальцевої дифузії або активного канальцевого транспорту у різних відділах нефрона (80%), то функціональний стан нирок має вплив на клінічну ефективність лікарських препаратів. Вільно через клубочки фільтруються всі речовини з молекулярною масою до 5000 а.е.м, що розчинені в плазмі й не зв’язані з білком. Ліки з вагою від 5000 до 60000 фільтруються з різною швидкістю, макромолекули гепарину і декстрану не фільтруються. Багато іонізованих речовин (слабі основи і кислоти) секретуються активно в проксимальних канальцях нирок шляхом активного транспорту. Крім того, існують спеціальні транспортні системи, що переносять в кров з ультрафільтрату (реабсорбція) такі речовини як амінокислоти, глюкозу, сечову кислоту і деякі ЛР, які в умовах патології можуть взагалі не працювати або працювати не зовсім ефективно.

Звичайно з абсорбцією води з ультрафільтрату швидко в незміненому вигляді виводяться полярні речовини. В умовах ниркової недостатності це веде до утворення набряків. Жиророзчинні неіонізовані речовини дифундують з ниркових канальців в кров і концентрація їх у сечі знижується до вмісту незв’язаних і неіонізованих форм в плазмі крові. В результаті цього ті ж жиророзчинні речовини, які активно транспортуються в ультрафільтрат, виводяться з організму тривалий час. В умовах недостатності вони затримуються і кумулюють, створюючи картину інтоксикації.

Впливаючи на рН сечі, можна шляхом введення гідрокарбонату натрію допомагати при передозуванні, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

На рівень ниркової екскреції впливає вік хворих. У похилому віці та дітей першого року життя екскреція знижена, особливо для новокаїнаміду, пеніцилінів, серцевих глікозидів. У хворих з нирковою недостатністю дози ЛР знижують з ряду причин: зниження швидкості клубочкової фільтрації веде до затримки виведення ЛР і їх метаболітів і відповідно підвищується їх концентрація в плазмі, токсичність препаратів і їх метаболітів зростає навіть при низькій їх концентрації в крові; порушується метаболізм, в результаті чого змінюється ступінь і швидкість наступлення ефекту.

При захворюваннях, що супроводжуються нирковою недостатністю, спостерігається зміна циркуляції багатьох лікарських речовин. Чим більша питома вага ниркової екскреції в загальній елемінації ліку, тим більше виражені зміни в фармакокінетиці.

135. Зміни фармакодинаміки та фармакокінетики ЛП при хронічній нирковій недостатності.

Порушення фармакокінетики ліків у хворих на ниркову недостатність проявляється підвищенням їх концентрації в крові, сповільненою їх елімінацією з крові, в зниженні екскреції з сечею. Вираженість цих змін залежить від ступеня пошкодження нирки і величини елімінації препарата Серед фармакокінетичних параметрів найбільш залежними від функціонального стану нирок є константа елімінації і відповідно період напівелімінації препарата (Т1/2). Він подовжується для антибіотиків і синтетичних препаратів у більше як 10 разів, не змінюється для протизапальних і снодійних препаратів, за винятком фенобарбіталу

Механізми змін фармакокінетичних параметрів при нирковій недостатності різні. Частіше всього це зниження клубочкової фільтрації і пов’язане з цим зменшення виходу препарату з крові в первинну сечу, що зменшує константу швидкості елімінації.

При нирковій патології відбувається також зміна розподілу препаратів. Це змінює не тільки об‘єм розподілу, але й параметри біотрансформації й екскреції препаратів. Відбувається це через накопичення різних ендогенних речовин і порушення водно-сольового обміну. Ріст об’єму циркулюючої крові й екстрацелюлярної рідини збільшують об’єм розподілу препарату в центральній камері і до зниження стаціонарної концентрації препарату в крові. Рівень варфарину, фенітоїну у хворих з уремією нижчий, а об’єм розподілу вищий, аніж у хворих без патології нирок. З іншого боку, зменшення проникливості тканин підвищує концентрацію ліків у крові і веде до зменшення об’єму розподілу препарату.

Зменшення у хворих на уремію вмісту сироваткових білків, їх здатності зв’язувати, конкурентне витіснення препарату з центра зв’язування речовинами, що накопичуються (ендогенними або продуктами трансформації препарату), ведуть до зниження ступеня білкового зв’язування, що в свою чергу веде до підвищення рівня вільного препарату в крові і впливає на його розподіл. Узагальнююче правило для таких випадків виглядає так: ЛР, що зв’язуються з одним і тим же центром в молекулі альбуміну (триамтерен, діазепам, морфін) мають зменшене зв’язування у хворих на уремію , а ті, що мають два і більше центри зв’язування (тубокурарин), не залежать від ступеня ниркової недостатності.

Серйозну проблему для ниркових хворих складають випадки накопичення в організмі активних і потенційно токсичних метаболітів, якщо вони виводяться з сечею. Таке явище характерне для багатьох препаратів (дизопірамід, новокаїнамід, аллопуринол, бета-блокатори). Лікування хворих з патологією нирок препаратами з інтенсивним метаболізмом є складним завданням. Краще, ніж вибирати ліки, що виводяться ШКТ, легше скоригувати дози з урахуванням ступеня зниження функції нирок.

ХНН суттєво впливає на фармакодинаміку основних груп препаратів, що викликає вторинні (побічні) ефекти та поглиблює інтоксикацію.

Ліки, які виводяться нирками (більшість антибіотиків, наркотичні і ненаркотичні анальгетики, сульфаніламідні препарати, транквілізатори, серцеві глікозиди тощо), здатні накопичуватись у крові, що збільшує кількість побічних ефектів, загальну токсичність, спостерігається ефект підсилення основної дії препарату. Тому дози препаратів, які елімінуються нирками, підбираються з урахуванням кліренсу креатиніну, зменшується їх разова доза, збільшується проміжок часу між прийомами.

Ліки, що метаболізуються печінкою (гіпотензивні, за винятком бета-блокаторів, що елімінуються нирками; деякі антибіотики: еритроміцин, левоміцетин, макроліди, рифампіцин, лінкоміцин, амфотерицин; метронідазол, нітрати тощо) не потребують зниження дози.

Якщо у хворих на ХНН розвивається синдром порушеного всмоктування, то порушується всмоктування препаратів деяких груп (антигістамінні, препарати заліза, антидепресанти, вітаміни, антибіотики).

Ризик побічних ефектів гіпотензивної терапії у хворих на ХНН високий, що обумовлено зменшенням елімінації та накопиченням у крові тих препаратів, що екскретуються нирками; перебіг ХНН може обтяжуватися нефротоксичністю препаратів, що кумулюють; змінами центральної та внутрішньониркової гемодинаміки з причини їх гемодинамічної дії.

136. Критерії ефективності лікування атеросклерозу та безпечності лікарської терапії.

Медикаментозне лікування атеросклерозу слід застосовувати лише в тому випадку, коли дієтичні заходи протягом 3-6 міс виявилися неефективними. Під час приймання ліпідознижуючих препаратів необхідно дотримуватись дієти.

Метою дієтотерапії та медикаментозного лікування є зниження рівня загального холестерину до 2,9-3 ммоль/л. Усі гіполіпідемічні засоби поділяються на дві групи:

І. Препарати з переважним впливом на рівень загального холестерину крові і холестерин ЛПНЩ: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази статини (ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин);

ІІ. Препарати з переважним впливом на рівень плазмових триацилгліцеридів і триацилгліцеридів ЛПДНЩ:

• фібрати – похідні фіброєвої кислоти (безафібрат, гемфіброзил, фенофібрат, ципрофібрат);

• нікотинова кислота;

• поліненасичені омега-3-жирні кислоти – ейкозопентаєнова і докозогексаєнова; максепа.

Ліпідзнижуючі препарати вживають упродовж всьго життя з моменту виявлення порушення ліпідного обміну.

137. Критерії ефективності лікування стабільної стенокардії напруги та безпечності лікарської терапії.

Приступ стенокардії (“грудна жаба”) характеризується нападоподібним стискаючим болем за грудиною або в ділянці серця під час фізичного чи психоемоційного навантаження, який іррадіює (поширюється) в плече, ліву лопатку, в ліву руку, інколи в нижню щелепу. Біль може супроводжуватись відчуттям страху смерті, утримується 1-3 хвилини або довше після припинення навантаження або прийняття 1-2 таблетки нітрогліцерину або іншого антиангінального засобу. Провокують стенокардію прийом їжі, куріння, холодне вологе повітря, вітер тощо.

Лікування ССН:

1. Антиангінальні ЛП: нітрати (швидкої дії, пролонговані), бета-адреноблокатори (переважно селективні), антагоністи кальцію;

2. Антиагреганти (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель);

3. Антиішемічні засоби: інгібітори АПФ;

4. Гіполіпідемічні засоби (статини);

5. Цитопротектори (предуктал).

138. Критерії ефективності лікування інфаркту міокарда та безпечності лікарської терапії.

У хворих з гострим ІМ біль часто носить важчий характер і супроводжується вегетативними проявами. У хворих похилого віку і пацієнтів з цукровим діабетом ІМ може протікати в безсимптомній або малосимптомній формі. ІМ може супроводжуватись зниженням рівня АТ, порушенням ритму, проявами гострої серцевої недостатності.

У залежності від величини некрозу розрізняють не-Q-інфаркт міокарда (дрібновогнищевий) і Q-інфаркт (великовогнищевий). У залежності від характеру перебігу захворювання розрізняють ІМ із затяжним перебігом, рецидивуючий і повторний. При затяжному перебігу приступи болю турбують від декількох діб до тижнів і більше. При рецидивуючому ІМ нові ділянки некрозу виникають від 72 год до 8 тижнів від початку розвитку ІМ.

У перебігу ІМ виділяють наступні періоди:

• найгостріший – перші ознаки некрозу виникають від 30 хвилин до 6 годин після появи ішемізованої ділянки міокарда;

• гострий – перші 10 діб від початку захворювання;

• підгострий – завершуються початкові процеси формування рубця (від 10 доби до кінця 8 тижня від початку захворювання);

• постінфарктний кардіосклероз – характеризується збільшенням щільності рубця (триває від 2-6 місяців до 2-3 років).

Лікування

І. Ліжковий режим. Моніторинг ЕКГ;

ІІ. Антиангінальні ЛП: нітрати (швидкої дії, пролонговані), бета-адреноблокатори (переважно селективні). При відсутності знеболюючого ефекту застосовують наркотичні аналгетики. При необхідності – седативні ЛП;

ІІІ. Антиагреганти (ацетилсаліцилова кислота в першу добу в дозі 325 мг, а згодом - по 75 мг/добу. При протипоказанні до прийому ацетилсаліцилової кислоти використовують клопідогрель в першу добу у дозі 300 мг, а згодом - по 75 мг);

ІV. Антикоагулянти: прямої дії (гепарин нефрагментований і низькомолекулярний - еноксипарин);

ІІІ. Антиішемічні засоби: інгібітори АПФ;

ІV. Гіполіпідемічні засоби (статини);

V. Цитопротектори (предуктал).

139. Критерії ефективності лікування ессенціальної артеріальної гіпертензії та безпечності лікарської терапії.

Ессенціальна артеріальна гіпертензія (АГ) – захворювання, яке характеризується підвищеням артеріального тиску (АТ). Первинне підвищення АТ називають гіпертонічною хворобою або есенціальною гіпертензією. У 5-10% АГ має встановлену причину (симптоматична АГ).

Немедикаментозна терапія, або модифікація стилю життя означає: зменшення маси тіла при наявності ожиріння; зменшення споживання алкоголю; регулярне виконання фізичних вправ (динамічних), відмова від навантажень ізометричного типу; обмеження вживання кухонної солі (до 6,0 г на добу); достатнє вживання калію, кальцію та магнію з їжею; повна відмова від паління; зменшення вживання насичених жирів та холестерину; організація здорового побуту, відпочинку і нормальної трудової діяльності з виключенням чинників, які травмують психіку, нормалізація сну; припинення прийому ліків, які підвищують артеріальний тиск: гормональних контрацептивних засобів, нестероїдних протизапальних препаратів, глюко- і мінералокортикоїдів, анаболічних засобів, адреноміметиків, трициклічних антиде­пре­сантів, інгібіторів МАО, продуктів, що містять свинець, кадмій, талій.

Медикаментозне лікування включає застосування препаратів першої лінії антигіпертензивних засобів. У випадку неефективності препаратів першої лінії поєднюють їх з препаратами другої лінії.

Препаратами першої лінії є:

• діуретики: тіазиди (гіпотиазид, гідрохлортиазид), деривати індоліну (індопамід, арифон), петльові (фуросемід, урегіт, торасемід);

• інгібітори АПФ (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, раміприл, фозиноприл);

• антагоністи рецепторів ангіотензину II (ірбезартан, лозартан, кандезартан, валзартан);

• антагоністи кальцію тривалої дії (ніфедипін-ретард, корінфар-ретард, фелодипін, амлодипін, верамаміл-ретард, дилтиазем-ретард).

• бета-адреноблокатори (атенолол, метопролол, бісопролол, карведилол).

Препарати другої лінії: алкалоїди раувольфії, центральні альфа-2-агоністи (клофелін, гунабенз, гуанфацин, метилдопа), альфа-1-адреноблокатори (прозозин, доксазозин), прямі вазодилататори (гідралазин, моноксидил), агоністи імідазолінових рецепторів (моксонідін  фізіотенз).

140. Критерії ефективності лікування симптоматичної артеріальної гіпертензії та безпечності лікарської терапії.

Симптоматичні артеріальні гіпертензії. До них відносять такі форми підвищення АТ, які причинно пов’язані із захворюваннями або пошкодженнями органів, що приймають участь в регуляції АТ. Як правило симптоматична АГ є резистентною до лікування, має швидкопрогресуючий і/або злоякісний перебіг (часті важкі ускладнення в молодому та літньому віці).

Комітет експертів ВООЗ класифікує вторинні артеріальні гіпертензії за етіологічною ознакою, виділяючи 7 основних груп (адапто­вано за В.З.Нетяженком, Є.П.Свіщенко,1997):

1. Спричинені ліками або екзогенними факторами.

2. Захворювання нирок.

2.1. Ренопаренхіматозні гіпертензії;

2.2. Реноваскулярна (вазоренальна) гіпертензія або ренінзалежна гіпертензія.

2.3. Ренопривна гіпертензія (медулярний некроз нирок).

3. Хвороби надниркових залоз.

А. Ураження кори надниркових залоз: хвороба та синдром Іценко-Кушинга, первинний альдостеронізм (хвороба Кона), вроджена гіперплазія надниркових залоз.

В. Ураження мозкової речовини надниркових залоз: феохромоцитома, хромафінні пухлини, розташовані поза наднирковими залозами, ракова пухлина; хвороби щитоподібної залози: гіпотиреоз, дифузний токсичний зоб, акромегалія, гіперпаратиреоз (гіперкальцемія).

4. Кардіваскулярні гіпертензії: атеросклероз аорти, коарктація аорти, аортити, аневризми аорти, еритремія, вади серця, хронічна застійна серцева недостатність.

5. Ускладнення вагітності (гестози вагітних).

6. Неврологічні захворювання: підвищення внутрішньочерепного тиску, пухлини, кисти, травми мозку, енцефаліт, апное підчас сну; бульбарний поліомієліт, хронічна ішемія мозку внаслідок звуження сонних і хребтових артерій, отруєння свинцем, талієм.

7. Артеріальні гіпертензії, індуковані хірургічним втручанням: постопераційна гіпертензія.

Лікування полягає в призначенні петлевих діуретиків у високих дозах, антагоністів кальцієвих каналів ІІб-ІІІ класу, бета- і альфа-адреноблокаторів, за необхідності – інгібіторів імідазолових рецепторів. На початкових стадіях ураження нирок можна призначати інгібітори АПФ та сартани. У ІІ і ІV стадіях ниркової недостатності необхідний гемодіаліз.

141. Критерії ефективності лікування гіпертонічних кризів та безпечності лікарської терапії.

Гіпертензивний криз – це раптове значне підвищення артеріального тиску, яке майже завжди супроводжується появою чи посиленням розладів з боку органів-мішеней або вегетативної нервової системи.

Критеріями гіпертензивних кризів є раптовий початок, значне підвищення АТ, поява або посилення симптомів з боку органів-мішеней.

Тактика при гіпертензивних кризах:
Перша допомога (амбулаторно) клонідин усередину або парентерально; каптоприл усередину; ніфедипин усередину або сублінгвально; нітрогліцерин сублінгвально або в аерозолі; пропранолол або метопролол усередину; фуросемід дом’язово або всередину.
Ускладнений криз	Неускладнений криз
Госпіталізація	Амбулаторне лікування
Внутрішньовенна інфузія: натрію нітропрусид; лабеталол; нітрогліцерин; гідралазин і ін.	При появі загрозливих симптомів - госпіталізація