Контрольні питання

1. Первинні імунодефіцити (ізольовані Т- і В-імунодефіцити, комбіновані імунодефіцити).

2. Імунодепресивні стани (СНІД).

3. Алергени, їх класифікація. Шляхи проникнення алергенів в організм.

4. Алергія. Типи алергічних реакцій.

5. Принцип лікування і профілактики алергічних захворювань.

Глава 6. Патологічна фізіологія сполучної тканини

6.1. Структура, особливості та функції сполучної тканини

Пізнання особливостей, будови і функцій основних структурних компонентів сполучної тканини визначається важливим значенням цієї тканини в життєдіяльності всіх органів, систем і організму в цілому. Утворюючи разом з кров’ю і лімфою внутрішнє середовище організму сполучна тканина забезпечує ряд життєво важливих функцій, тому вивчення патофізіології сполучної тканини є тим фундаментом, на якому будуються наукові концепції пізнання механізмів багатьох патологічних процесів, в основі яких лежать порушення структури і функції клітин, міжклітинної речовини та волокнистих структур сполучної тканини – запалення, колагенози, імунні порушення, тощо.

Сполучна тканина – це система, що являє собою комплекс клітин, волокон та основної речовини, взаємодія яких направлена на виконання конкретних функцій.

У вивченні функцій і структури сполучної тканини вагомий внесок зробили І.І. Мечніков, О.О. Максимов, О.О. Заварзін, Л. Ашоф і, особливо, О.О. Богомолець, який першим запропонував назвати сполучну тканину «фізіологічною системою сполучної тканини». А.В. Шехтер відмітив характерні особливості для цієї системи: універсальність, гетерогенність і високу пристосованість.

Універсальність визначається значним поширенням сполучної тканини в організмі: вона утворює строму внутрішніх органів, основу шкіри, серозної і синовіальної оболонок, зв’язок сухожилків, апоневрозів, оболонок м’язів і нервів, бере участь в утворенні судинної стінки.

Гетерогенність зумовлена різними проявами особливостей клітин і міжклітинних компонентів сполучної тканини.

Слід відмітити, що три типи клітин (фібробласти, макрофаги, тканинні базофіли) і волокнистих структур (колагенові, еластичні та ретикулярні волокна), основна міжклітинна речовина (матрикс) роблять нескінченною кількість комбінацій, які можуть виникнути при патології сполучної тканини.

Сполучна тканина виконує ряд важливих функцій:

1. Механічну, опірну, морфогенетичну – утворення капсули і строми для багатьох органів, сухожилок, зв’язок, фасцій, кісток і т.п.

2. Пластичну – активна участь в процесах регенерації та загоюванні ран.

3. Трофічну – регуляція живлення клітин, участь в обміні речовин, підтримання постійного внутрішнього середовища (гомеостаз).

4. Захисну – будучи структурним елементом шкіри, слизової оболонки, фіброзних капсул, вона виконує роль механічної перешкоди; клітинами сполучної тканини визначається така форма захисту як фагоцитоз (макрофаги, фібробласти) і участь в імунній відповіді при взаємодії з лімфоцитами.

Слід відмітити, що з віком у сполучній тканині відбуваються зміни, які порушують вище названі функції. У шкірі, сухожилках, хрящовій тканині, аорті зменшується кількість клітин та їх розмір. Розмноження фібробластів у людей похилого віку сповільнене. У волокнистих структурах вікові зміни виявляються збільшенням кількості поперечних зв’язків між волокнами колагену, що сповільнює його самовідновлення. В основній речовині зменшується кількість гіалуронової кислоти, в судинній стінці збільшується кількість хондроїтинсульфату, що сприяє кальцифікації судин.

Порушення структури і функцій сполучної тканини

Клітини сполучної тканини

До клітин сполучної тканини належать:

1. Фібробласти

2. Макрофаги (гістіоцити)

3. Тканинні базофіли (опасисті клітини)

Фібробласти – найбільш багаточисленна група клітин, які характеризуються здатністю синтезувати фібрилярні білки (колагени, еластин, ретикулін) і глікозаміноглікани з виділенням їх в міжклітинне середовище.

Синтез колагену та протеогліканів основної субстанції сполучної тканини здійснюється за наявності фібронектину, мікроелементів (Fe,Zn), амінокислот (особливо глютаміну та аргініну), а також кисню, вітамінів групи А, С окремих гормонів. Спочатку до міжклітинного простору надходить мономер – тропоколаген, з якого після декарбоксилування, в присутності вітаміну С, утворюється колаген. Останній разом з протеогліканами з’єднує краї рани при її загоєнні первинним натягом або заповнює дефекти тканини у разі загоєння вторинним натягом. Окремі особливості утворення сполучної тканини характеризують процеси відновлення при ураженні шкіри, паренхіматозних органів, переломах кісток, тощо. Порушення процесу синтезу колагенових волокон можуть характеризуватися його надмірністю або недостатністю.

Надмірний синтез колагену, що характеризує фібропроліферативні процеси, супроводжує наступні патологічні процеси:

1. Загоєння поверхневих ран з утворенням колоїду

2. Потовщення базальної мембрани при діабетичній ангіопатії

3. Утворення фіброзної тканини у паренхімі печінки при цирозі

4. Розвиток панусу при ревматоїдному артриті

5. Утворення бляшок при атеросклерозі

6. Фіброз неепітеліоїдних гранульом

7. Гетеротопний синтез колагену у м’язовій тканині при осифікуючому міозиті, що нагадує хрящову тканину

Недостатній синтез колагену виявляється як одна із суттєвих причин порушень процесу загоєння в умовах дефіциту білків, гіповітамінозів та спадкових дефектів синтезу тропоколагену. Процес розвитку сполучної тканини також пригнічує численні місцеві та системні фактори, а саме: паління цигарок, гіпотермія, інфекційні процеси, ішемія, гіпоксія, наявність сторонніх часточок (швів), зміни фізико-хімічних властивостей вогнища загоєння, надлишок кортикостероїдів, нейтропенія, анемія, цукровий діабет. Розлади синтезу колагену також спостерігаються при фібропроліферативних процесах, хворобах сполучної тканини автоімунного та спадкового походження.

Макрофаги – це активно фагоцитуюючі клітини, насичені органелами для внутрішньоклітинного перетравлення захопленого матеріалу і синтезу антибактеріальних та інших біологічно активних речовин.

Всі макрофаги походять від стовбурової кровотворної клітини кісткового мозку. У вигляді моноцитів вони заносяться течією крові в різні органи, створюючи так звану макрофагічну систему: у печінці такі клітини називаються зірчатими клітинами Купфера, в легенях – альвеолярними макрофагами, в серозних порожнинах – плевральними і перитонеальними макрофагами, в кістковій тканині – остеокластами, в нервовій тканині – астроцитами.

Для макрофагів характерні наступні функціональні особливості: присутній поділ у вогнищі запалення, тижневий період функціонування в тканині, надто активний білковий синтез, багаторазове поглинання об’єктів фагоцитозу, цитоплазматичний численний вміст гранул і вакуолей. На поверхні макрофагів розташовано безліч молекул рецепторів, зокрема: рецептори до елементів комплементу, рецептори Fc- фрагментів імуноглобулінів, переважно типу IgG, білки великого комплексу гістосумісності класів МНС І та МНС ІІ, рецептори, що фіксують різноманітні гормони, цитокіни та бактеріальні токсини.

До сновних функцій активованих макрофагів відносяться:

1. Презентація антигену імунокомпетентним клітинам

2. Утворення гранульом при хронічному запаленні

3. Синтез модуляторів системи гемостазу – плазміногену, протромбіну, фактора ІХ, PgE₂ та ін.

4. Участь у патогенезі інфекційних, септичних процесів, гарячки та у процесі загоєння ран

5. Забезпечення протипухлинного захисту

6. Синтез монокінів та еритропоетину

7. Участь в неімунному та імунному фагоцитозі

У разі патології системи макрофагів порушується головна її функція – здатність захоплювати і перетравлювати чужорідні та шкідливі для організму речовини. Однією із причин порушень системи макрофагів є лізосомальне накопичення глюколіпідів, гангліозидів та інших речовин, яке зумовлене розладами синтезу ферментів спадкового походження. До цієї групи патологічних процесів відносяться ліпідози, різні форми яких відомі як хвороби:

Хвороба Вольмана. Генетичний дефект – відсутність кислої ліпази, що призводить до накопичення ефірів холестерину в лізосомах.

Хвороба Шюллера-Христіана. Характеризується відкладеннями холестерину та його ефірів у клітинах грануляційної тканини, що розростається в клітинах і в більшості внутрішніх органів. Характерними є деструктивні зміни в кістках.

Хвороба Німанна-Піка (ліпідний гістіоцитоз). Зумовлена дефіцитом сфінгомієлінази та накопиченням у лізосомах макрофагів сфінгомієліну та холестерину.

Хвороба Гоше. У зв’язку з відсутністю глікоцереброзидази фосфоліпіди відкладаються в макрофагах селезінки, печінки, лімфовузлів та кісткового мозку.

Хвороба Гаучера (цереброзидний ліпідоз). Зумовлена дефіцитом глюкоцереброзидази.

Амавротична ідіотія є результатом відкладення гангліозидів у клітинах нейроглії.

Тканинні базофіли (лаброцити, опасисті клітини). Це клітини, цитоплазма яких заповнена базофільними гранулами. Вони є регуляторами місцевого гомеостазу в сполучній тканині. Особливостями опасистих клітин є: первинна локалізація тканини (у крові вони з’являються лише в умовах патології як нащадки окремого клону клітин кісткового мозку фенотипу СD34⁺); функціональний період від двох тижнів до декількох місяців; наявна здатність до проліферації; морфологічно: ядро кругле, цитоплазма містить багато дрібних базофільних гранул. Секреторні гранули опасистих клітин мають широкий спектр активної діяльності: нейтральні протеази, кислі гідролази, окислювалні ферменти, еозинофільний хемотаксичний фактор анафілаксії, фактор активації пластинок, цитокіни (IL-3, IL4, IL-5, IL-6; фактори некрозу пухлин, інтерферон), протеоглікани (гепарин, хондроїтинсульфат) і, звичайно, гістамін. Це медіатор запальних процесів імунного і неімунного походження, що утворюється при декарбоксилуванні гістидину. Гістамін накопичується у гранулах опасистих клітин, які його швидко секретують при активації. Малі розміри молекули гістаміну та значна дифузійна спроможність забезпечують його швидке розповсюдження по сполучній тканині.

Добре відомі біологічні ефекти гістаміну людини зумовлені наявністю трьох типів споріднених рецепторів клітин Н₁, Н₂ та Н₃. Гістамінові рецептори Н₁ специфічні до етиламінового ланцюга гістаміну; вони пригнічуються піриламіном і хлорфеніламіном, які зменшують ступінь розширення термінальних артеріол, проникність судин та спазм посткапілярних венул.

Блокатори Н₂-рецепторів гістаміну (ціметидин, метиамід, буримамід) пригнічують секрецію соляної кислоти шлунка, інотропну та хронотропну властивість міокарду.

Нижче представлені гістамінові рецептори з переважною локалізацією та наслідками подразнень (табл.6.1).

Таблиця 6.1. Гістамінові рецептори: переважна локалізація та наслідки подразнень

Н1	Н2	Н3
І. Переважна локалізація: Бронхи, органи травної системи, шкіра, міокард	Слизова оболонка шлунка, матка, головний мозок, міокард	Бронхи, головний мозок
ІІ. Наслідки подразнення:: 1.Бронхоспазм 2.Збільшення проникності стінок судин 3.Свербіж 4.Спазм гладеньких м’язів (збільшення цАМФ) 5.Активація утворення простагландинів PgE2, PgF2a та інших медіаторів гострого запалення 6.Сповільнення проведення імпульсів в атріо-вентрикулярному вузлі 7.Тахікардія, артеріальна гіпотензія 8.Головний біль	1.Активація шлункової секреції 2.Активація аденилатциклази та збільшення цАМФ 3.Стимуляція T-cynpecopiв 4.Артеріальна гіпотензія 5.Тахікардія 6.Головний біль	1.Розширен-ня мозкових судин 2.Бронхо-спазм

Основна речовина сполучної тканини

Основна речовина сполучної тканини – це желеподібне середовище, що заповнює простір між клітинами та волокнами сполучної тканини і називається міжклітинною речовиною або матриксом, компонентами якої є: глікозаміноглікани (мукополісахариди) і глікопротеїди.

Глікозаміноглікани відносять до високомолекулярних полісахаридів, до складу яких входять аміноцукри, залишки глюкуронової та сіалових кислот, аніони сірчаної та оцтової кислот. У сполучній тканині людини нараховуються 9 типів глікозаміногліканів. Місцем їх синтезу є фібробласти. Цей процес каталізується специфічними ферментами – глікозилтрансферазами. Деградація відбувається переважно в макрофагах.

Біологічне значення мукополісахаридів не обмежується тим, що вони є «мастильним», «склеювальним» і «опорним» матеріалом. Утворюючи комплекси з іншими молекулами, вони можуть затримувати і вивільняти різні речовини, в тому числі чужорідні і токсичні. В плані структурної і хімічної організації глікозаміноглікани можуть утворювати так зване «молекулярне сито» певного розміру, що забезпечує селективність, проникність для різних речовин. Саме в цьому полягає їхня бар’єрна роль. Крім цього, дані біополімери можуть зв’язувати величезну кількість води (близько 550 молекул на 1 макромолекулу). Порушення такої властивості може призводити до дегідратації або надмірного накопичення води. Отже, глікозаміноглікани як структурні компоненти матриксу сполучної тканини забезпечують взаємодію між колагеном, еластином, фібропектином та іншими білками; визначають тургор тканин, полегшують процеси міграції клітин, здійснюють антикоагуляційну функцію (гепарин), забезпечують процеси адгезії клітин, міжклітинного структурного зв’язку та приймають участь у процесах синаптичної передачі.

Патологія глікозаміногліканів полягає в порушенні їх синтезу або розпаду. Описані деякі хвороби (синдроми), що об’єднані під назвою мукополісахаридозів. У зв’язку з тим, що в людини є кілька типів глікозаміногліканів (хондроїтинсульфати, гепарин, гепарансульфат, кератансульфат, дерматансульфат, гіалуронова кислота) і катаболізм кожного з них визначається специфічним ферментом, то хвороб накопичення існує декілька.

Наприклад, при накопиченні в клітинах дерматансульфату і гепарансульфату (низька або нульова активність глюкуронідази й гіалуронідази) виникають синдроми Гюнтера і Гурлера. Вони були описані у 1917 та 1919 роках як Х-зчеплені та аутосомно-рецесивні хвороби. Характеризуються затримкою розумового розвитку у дітей, порушенням скелету (малий зріст) та помутнінням рогівки. У дорослих характерні грубі риси обличчя, гепатоспленомегалія, зменшення рухливості суглобів та екскреція мукополісахаридів з сечею. Накопичення глікозаміногліканів в інтерстиційному просторі ще називається слизовою дегенерацією (зустрічається, наприклад при гіпотироїдизмі як ознака мікседеми). При накопиченні хондроїтинсульфату і кератансульфату (дефект ферменту галактозамін-6-сульфат-сульфатази) виникає синдром Маркіо, при якому спостерігається ураження скелета, карликовість, малорухомість суглобів, недостатність клапану аорти, помутніння рогівки.

Другим нефібрилярним компонентом основної речовини є глюкопротеїди – полімери, які складаються з білкового стрижня і ковалентно зв’язаних з ним вуглеводних компонентів. Вони утворюються у фібробластах, звідки надходять в оточуюче середовище. Туди ж виходять еластинові й колагенові білки (проеластин, проколаген). Подальше дозрівання цих фібрилярних білків значною мірою визначається наявністю в середовищі глікопротеїдів. Зміна синтезу структурних глікопротеїдів позначається на регенерації і, зокрема, на загоюванні ран, має значення при атеросклерозі, нефриті та інших захворюваннях.

Структурні глікопротеїди викликають інтерес і щодо їх імунності. Важливо встановити, які компоненти сполучної тканини можуть бути джерелом антигенів автоімунних захворюваннях, у тому числі й при дифузних ураженнях сполучної тканини.

Волокнисті структури сполучної тканини

Структурним компонентом сполучної тканини є колагенові волокна, які складаються переважно з колагену. Основна функція колагену – підтримувати специфічну структуру органів і тканин в процесі розвитку організму.

Подібно до того як існує кілька типів гемоглобіну, є і кілька генетично детермінованих типів колагену. Це зумовлену тим, що в нормі у фібробластах синтезується 5 первинних поліпептидних ланцюгів – α₁(І), α₁(ІІ), α₁(ІІІ), α₁(ІV) і α₂, які відрізняються один від одного набором амінокислот. Різна комбінація п’яти первинних ланцюгів у триспіральних молекул зумовлює виникнення чотирьох типів колагену (табл.6.2).

Таблиця 6.2. Генетичні типи колагену

Тип	Комбінації ланцюгів	Локалізація	Властивості
І	α1 (І)	Шкіра, сухожилки, кісткова тканина.	Опір розтягу
II	α1 (ІІ)	Хрящова тканина, склоподібне тіло	Опір стискування
Ш	α1 (ІІІ)	Судинна стінка, пухлина, тканини плода	Гнучкість, розтяжність в усіх напрямах
IV	α1 (ІV)	Базальна мембрана, капсула кришталика	Проникність

Розподіл типів колагену в органах може змінюватися у разі патології (табл. 6.3).

Таблиця 6.3. Порушення основних етапів синтезу колагену і захворювання (патологічні стани), які вони зумовлюють

Етапи утворення колагенових структур	Значення етапу	Характер порушень синтезу	Захворювання (патологічний стан)
Синтез молекули колагену: транскрипція і трансляція	Утворення первинних структур	Дефект структурних генів, відповідальних за синтез колагену Спадкова зміна пер винної структури Прискорений синтез	Синдром Елерса-Данлоса; недосконалий остеогенез Келоїд; цироз печінки; фіброз легень
Посттрансляційні модифікації: гідроксилування проліну	Утворення потрійної спіралі	Нестача аскорбінової кислоти – кофактора пролінгідроксилази	Цинга
Гідроксилування лізину	Глікозилування і утворення поперечних зв’язків	Зниження активності лізингідроксилази	Синдром Елерса- Данлоса
Приєднання глюкози й галактози до гідроксилізину	Утворення колагенових фібрил	Підвищення активності глікозилтрансфераз	Цукровий діабет
Перетворення проколагену в колаген	Те саме	Недостатня активність проколагенпептидази	Дерматоспараксис овець і великої рогатої худоби
Окисне дезамінування лізину й оксилізину	Утворення поперечних зв’язків	Недостатня активність лізиноксидази	Латиризм, синдром Марфана
Прискорений розпад колагену	Те саме	Підвищення активності колагенолітичних ферментів	Ревматоїдний артрит: деструкція хряща

Так, фібробласти, внаслідок мутації починають синтезувати «не свій» колаген. Наприклад, при такому спадковому захворюванні сполучної тканини, як синдром Еларса-Данлоса, у шкірі, аорті та кишках зовсім немає колагену типу ІІІ. При іншому спадковому захворюванні – недосконалому остеогенезі у кісковій тканині виявляється колаген типу ІІІ, тоді як у нормі його немає.

Поява в тканинах невластивих для них типів колагену спостерігається у разі впливу різних патогенних факторів на посттрансляційні етапи біосинтезу колагену. При атеросклерозі, наприклад, у стінці судин різко зменшується кількість властивого для неї колагену типу ІІІ; у запальних тканинах, особливо в стадії проліферації, збільшується кількість фетального колагену типу ІІІ. Нарешті, патологія колагену може виникнути внаслідок того, що порушується співвідношення між ним та іншими елементами сполучної тканини (кислими глікозаміногліканами, глікопротеїдами), які справляють модулюючий вплив на конформацію колагену.