3.5.2. Хромосомні хвороби
Більшість хромосомних аберацій дає нежиттєздатну статеву клітину. Однак, якщо життєздатність її зберігається і вона підлягає заплідненню, плід може загинути на різних стадіях свого розвитку. Разом з тим, якщо хромосомний дисбаланс сумісний з постнатальним існуванням, то спостерігається порушення соматичного та психічного розвитку організму. У тих нечисленних випадках, коли фертильність збережена (3-5 %), нащадки успадковують цю ж патологію.
Хромосомні хвороби можна розподілити на дві великі групи: викликані геномними мутаціями, тобто змінами кількості хромосом (поліплодії, анеуплодії) при збереженні структури останніх, та хвороби, зумовлені хромосомними абераціями, тобто змінами структури хромосоми (транслокації, інверсії, делеції). Хромосомна хвороба може виникнути внаслідок мутацій у клітинах ембріона на ранніх стадіях його розвитку (особливо на стадіях дроблення зиготи).
У людини розкриті всі форми геномних та хромосомних мутацій. Повні форми тетра- та поліплоїдій виявлені тільки при спонтанних абортах, що свідчить про їх летальний ефект на ранніх стадіях розвитку.
У 1979 році у світовій літературі було описано 32 спостереження новонароджених дітей з триплоїдією (69,ХХУ, або 69,ХХХ). Вважають, що триплоїдія виникає в результаті відсутності редукції при мейозі, або при заплідненні яйцеклітини двома сперміями. У матерів таких дітей в другій половині вагітності спостерігається токсикоз і багатоводдя. Крім того, при народженні такої дитини відмічають різке збільшення плаценти і псевдокістозну дегенерацію ворсинок хоріону, що не спостерігається при жодній іншій хромосомній патології і це може бути важливою діагностичною ознакою. У дітей з триплоідією виявляються великі дефекти в будові скелету і внутрішніх органів. Тривалість життя таких дітей в середньому становить 9 днів.
Загальна кількість описаних типів хромосомних аномалій у людини тільки гаметичного походження – біля 750, з яких понад 700 – структурні перебудови. До структурних перебудов залучаються всі хромосоми.
Транслокація довгого плеча 21 хромосоми на коротке плече 13 хромосоми (13р+, 21q-) приводить до виникнення транслокаційної хвороби Дауна. Внаслідок делеції короткого плеча 5 хромосоми (5р -) спостерігається синдром «котячого нявчання». Транслокація короткого плеча 22 хромосоми на 9 хромосому виявляється при хронічному міелолейкозі; при лімфомі Беркета – Т/8q-, 14q+. У випадках лімфосаркоми і мієломи знаходять додатковий хромосомний район в довгому плечі 14-ї хромосоми. Розвиток багатьох лейкозів пов’язаний з появою кільцевої хромосоми. Як свідчать наведені приклади, хромосомні аберації часто стають причиною важких захворювань, зокрема онкохвороб. Потрібно відзначити, що у більшості пацієнтів вони розвиваються в першому поколінні. Якщо аберація пов’язана з гаметогенезом батьків або з мітотичними порушеннями у зародка, зокрема з мозаїцизмом – то така аберація не успадковується. Крім того, успадкування багатьох таких синдромів є неможливим внаслідок безпліддя або пониженої життєздатності їх носіїв. Але розгляд цих захворювань в групі спадкових є виправданим в тому сенсі, що сімейний характер може мати власне схильність до різноманітних порушень гаметогенезу.
Багатогранність описаних форм хромосомних аномалій людини – добре встановлений факт. Однак не всі вони можуть розглядатися як самостійні клінічні синдроми.
Сьогодні виділяють такі групи та види хромосомних синдромів, що добре розпізнаються: синдроми моносомій, Х-моносомія або синдром Шерешевського – Тернера, синдроми трисомій 8+, 9+, 13+ – 15+ (синдром Патау), 16+ – 18+ (синдром Едвардса), 21+ (синдром Дауна), полісомії за статевими хромосомами: XXX (Х-трисомія), XXY (синдром Клайнфельтера), XYY (синдром «тюремної баскетбольної команди»).
Синдроми, пов’язані зі зміною числа аутосом
Синдром Дауна (рис. 3.1). Найчастіше причиною народження дитини з цим синдромом є порушення оогенезу у жінок, особливо у віці старшому ніж 40 років, а також якщо жінка перед заплідненням перенесла гепатит, токсоплазмоз та інші важкі інфекційні хвороби. У 20 – 25% випадків "винуватцем" народження хворої дитини може бути і батько, особливо, якщо він старший 50 років. В каріотипі хворих знаходять трисомію по 21-й парі аутосом (94% випадків). У 4% випадків ця хвороба виникає при транслокації 21-ї хромосоми на 13-у або 22-у пару, причому це характерно для більш молодих подружніх пар. Деколи хвороба Дауна зумовлена мозаїцизмом (2%). Клініка хвороби добре вивчена. Хворі більше подібні один на одного, ніж на своїх батьків. У них кругла голова зі сплощеною потилицею, скошеним низьким чолом, пласким лицем, "монголоїдним" розрізом очей, плямками на райдужній оболонці (плями Брашфілда), деформованими вухами, товстими губами, широким язиком. У маленьких дітей спостерігається "жаб’ячий" живіт, внаслідок м’язової гіпотонії і "куряча" грудна клітина. Характерне розширення і вкорочення стіп і кистей рук. На долоні – одна поперечна борозна. Часто спостерігається артрезія або стеноз дванадцятипалої кишки. У таких хворих рано розвивається катаракта, відмічається неправильний ріст зубів, високе піднебіння, рум’янець на щоках. Волосся на голові м’яке, рідке, пряме з низькою межею росту на шиї. Спостерігається глибока розумова відсталість від імбецильності до ідіотії. Деяких з них можна навчити читати й писати, але рахувати вони не можуть. В літературі описані декілька десятків випадків родів у жінок з хворобою Дауна, приблизно половина новонароджених успадкували хворобу матері. Випадків народження дитини від хворого мужчини в літературі не описано.
Рис. 3.1. Діти з синдромом Дауна:
а – європеоїд; б – негр; в – представник азіатської раси.
Спільні ознаки синдрому Дауна більш помітні, ніж расові відмінності
(Фогель Ф., Мотульский А. Генетика человека. – М.: Мир, 1989)
Трисомія по 13 – 15 парі аутосом відома в медицині під назвою синдром Патау. Трапляється з частотою 1 на 4000 – 10000 живих немовлят. Народжують таких дітей, як правило, немолоді жінки у віці 45 – 49 років. У дітей спостерігаються важкі дефекти розвитку ЦНС, мікроцефалія, вади серця, вовча паща, заяча губа, глухота, дефекти зору, полідактилія на руках і ногах, аномалії геніталій, включаючи гермафродитизм. Такі діти живуть від 3-х тижнів до 3-х місяців, деякі доживають до року.
Трисомія по 18 (або 17) парі аутосом називається синдромом Едвардса. Зустрічається з частотою 1 на 8000 народжених живими. Частіше спостерігається у хлопчиків. Як правило, такі діти народжуються переношеними, у асфіксії, з доліхоцефалією, з вузьким чолом і виступаючою потилицею. У них недорозвинута нижня щелепа, низько розміщені деформовані вушка, множинні дефекти пальців рук і ніг, очні яблука маленькі, виражені дефекти серця, легень, нирок, травного тракту. У хлопчиків спостерігається крипторхізм, у дівчаток – гіпертрофія клітора. Найчастіше, хлопчики з цим синдромом гинуть відразу після народження, дівчатка доживають до одного – двох років.
Трисомія по 22 хромосомі.
В літературі описано близько 30 випадків. Ці діти народжуються з глибокою олігофренією. У них виражена мікроцефалія, розщеплення піднебіння, гіпоспадія, гіпотонія м’язів, вуха низько розташовані, ніс має дзьобоподібну форму. Такі діти народжуються у батьків з нерозпізнаним мозаїцизмом, остаточний діагноз встановлюють після дослідження каріотипу.
В останні роки описані випадки трисомії по 3, 10, 14, 16, 20 парах хромосом, але узагальнюючих робіт по клініці цих аномалій ще немає.
Синдроми, зумовлені зміною кількості статевих хромосом
Синдром Клайнфельтера (рис. 3.2). Захворювання спостерігається у чоловіків, його частота 1:1000. Загальна кількість хромосом 47 (каріотип XXY), але трапляються і 48 (XXXY), 49 (XXXXY). Зовнішні статеві органи сформовані за чоловічим типом. Характерним є високий зріст, астенічна будова тіла, довгі ноги, зниження сперматогенезу. Як і для інших хромосомних хвороб, властива розумова відсталість. У соматичних клітинах виявляється статевий хроматин (тільця Барра), кількість якого дорівнює кількості Х-хромосом мінус 1.
Синдром Тернера (Шерешевського-Тернера) (рис. 3.3). Синдром розвивається тоді, коли в жіночому організмі замість двох статевих хромосом (ХХ) є тільки одна Х-хромосома. Загальна кількість хромосом – 45 (каріотип 45, Х0). Зовнішні статеві органи сформовані за жіночим типом. Характерним є низький зріст, широка щитоподібна грудна клітка, недостатній фізичний і статевий розвиток. Внутрішні статеві органи недорозвинені, замість яєчників, наприклад, тільки фіброзні тяжі. У клітинах слизової оболонки рота немає статевого хроматину, що допомагає встановити діагноз.
Рис. 3.2. Синдром Клайнфельтера
(за А.С. Єфимовим та співавт. К., 1983)
Трисомія за Х-хромосомою (каріотип ХХХ). У соматичних клітинах два тільця Барра. У хворих жінок спостерігається недорозвиненість яєчників, однак менструальний цикл не завжди порушений, інколи такі жінки мають дітей. При збільшенні числа Х-хромосом зростає розумова неповноцінність, виявляється статевий інфантилізм. Ці жінки високого зросту, з пошкодженнями скелету, викривленням хребта, депігментованими плямами. У деяких спостерігається підвищене лібідо. При каріотипі 48 або 49 хромосом – діти маложиттєздатні і рано вмирають.
Синдром дисомії по У-хромосомі. Вперше був описаний американськими генетиками під назвою “синдром тюремної баскетбольної команди”. Каріотип 44+ХУУ зустрічається як у фенотипово здорових чоловіків, так і у мужчин з гіпогонадизмом, крипторхізмом, розумовою відсталістю і добре розвинутою мускулатурою. Люди з таким каріотипом були виявлені серед в’язнів тюрем. У них відзначалася висока агресивність, схильність до протиправних вчинків. Як правило, вони високого зросту, з великими вушними раковинами і надбровними дугами, нормальним розвитком статевих залоз, переважанням лицьового скелету над мозковим. Частота синдрому ХУУ серед мужчин з різними психічними захворюваннями і антисоціальними проявами коливається від 0,45 до 15%, тоді як у нормальній популяції 0,1–0,15%.
Моносомія по У-хромосомі в літературі не описана. Можливо, розвиток зародка з однією У-хромосомою без Х-хромосоми неможливий у зв’язку з тим, що У-хромосома несе незначну генетичну інформацію і не може компенсувати відсутню Х-хромосому. Так само, несумісними з життям є моносомії по будь-якій аутосомі.
Виявлення ролі спадковості в походженні захворювань має велике значення для вибору методу лікування даного хворого, для прогнозу потомства в нього і його батьків. Наприклад, у людини з брахідактилією (домінантна ознака) імовірність появи цього дефекту в дітей дорівнює 50 %. У гомозиготного власника цього гена всі діти будуть народжуватися з цим же каліцтвом. У жінки, носительки гена гемофілії, у шлюбі зі здоровим чоловіком у середньому половина синів буде хвора на гемофілію, а всі дочки залишаться здоровими (однак половина з них будуть носіями патологічного гена). При з’ясуванні таких обставин жінці можна дати пораду зберігати тільки ту вагітність, при якій встановлена жіноча стать плоду.
Рис. 3.3. Синдром Шерешевського – Тернера
(за А.С. Єфимовим та співавт. К., 1983)