1 Содержание и задачи общей фармакологии. Понятие о фармакокинетике и фармакодинамике, их практическое значение.

Фармакология – (от греч. наука о лекарственных средствах). В прошлом наука о лекарствах называлась лекарствоведением. По мере накопления сведений лекарствоведение разделилось на 3 дисциплины: фармакологию, токсикологию и фармацию. В самостоятельные дисциплины выделились фармакология фундаментальная (экспериментальная) и фармакология клиническая. Фармацию изучают провизоры она включает фармакогнозию, фармхимию и тд., токсикологию санитарные врачи. В 20 веке из фармакологии выделились еще специальности. Фармокотерапия опухолей выделилась т.к. очень много заболевших. Мы изучаем фундаментальную фармакологию, которая состоит из 3 составных частей: лекарственных форм с рецептурой, общей и частной фармакологии. В разделе общей фармакологии изучаются общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.

Фармакокинетика изучает процессы поступления, всасывания, распределения, превращения ЛВ в организме, их выделение из организма. Кратко фармакокинетику можно определить как учение о судьбе ЛВ в организме.

Знание фармакокинетики стало актуальным, когда выяснилось, что терапевтический эффект зависит от концентрации данного препарата в крови. Величина концентрации при приеме больными препарата в одной и той же дозе подвержена большим индивидуальным колебаниям. У одних людей концентрация препарата оказывается ниже терапевтической, у других превосходит терапевтическую и может стать причиной токсических реакций. Поэтому возникла необходимость изучения фармакокинетики каждого препарата. На основании данных о фармакокинетике определяют лечебную дозу препарата, оптимальные пути его введения, режим применения и продолжительность лечения. Регулярный контроль содержания препарата в биологических жидкостях позволяет своевременно корректировать лечение и снижать число побочных эффектов.

Фармакодинамика изучает фармакологические эффекты и механизмы действия лекарственных веществ на системном, органном, тканевом, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. Фармакодинамика рассматривает также побочное действие лекарственных средств, реакции организма при повторном и комбинированном введении препаратов. Знание фармакодинамики является необходимой предпосылкой для успешного изучения частной фармакологии.

2. Н-холиноблокаторы. Классификация. Фармакологические эффекты и механизм действия ганглиоблокаторов и миорелаксантов. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов. Показания для применения, побочные эффекты и меры помощи.

Холиноблокирующие средства тормозят проведение нервных импульсов в холинергических синапсах путем блокады различных типов холинорецепторов. В соответствии с этим их подразделяют на соответствующие группы.Н-холиноблокаторы блокируют никотиночувствительные рецепторы, в результате чего прекращают передачу нервных импульсов в соответствующих синапсах.

Классификация Н-холиноблокаторов

А) миорелаксанты:

Деполяризующие:

Короткого действия (5-10 мин)

Суксаметония хлорид (дитилин)

Недеполяризующие конкурентного типа( антидеполяризующие)

Короткого действия (5-10 мин)

Мивакурония хлорид (мивакурон)

Средней продолжительности (30-60 мин)

Алкурония хлорид (аллоферин)

Атракурия бесилат (тракриум)

Векурония бромид (норкуран)

Цисатракурия бесилат (нимбекс)

Рокурония бромид

Длительного действия (60-120 мин)

Панкурония бромид (павулон)

Пипекурония бромид (ардуан)

Тубокурарина хлорид

Меликтин

Доксакурий

Миорелаксанты смешанного действия

Диоксоний

Б) Ганглиоблокаторы:

Короткого действия (10-20 мин)

Трепирия йодид (гигроний)

Имехин (арфонад)

Средней продолжительности (3-4 часа)

Азаметония бромид (пентамин)

Гексаметония бензосульфат (бензогексоний)

Пахикарпина гидройодид

Продолжительного действия ( 8 часов и более)

Пемпидин ( пирилен)

Темехин

Препараты Н-холиноблокаторов по избирательности влияния на рецепторы делят на 2 группы: мышечные релаксанты ( блокируют Н - холинорецепторы) и ганглиоблокаторы (блокируют Н - холинорецепторы).

Миорелаксанты вызывают тотальную релаксацию скелетных мышц вследствие избирательной блокады Н - холинорецепторов и прекращения нервно-мышечной передачи в синапсах скелетной мускулатуры.

Деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты ацетилхолина, суксаметония хлорид представляет собой как бы удвоенную молекулу ацетилхолина, взаимодействует с Н - холинорецепторами. Увеличивает проницаемость мембраны для ионов, вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны мышечного волокна. Наступает десентизация рецепторов ( потеря чувствительности) и нервно-мышечный блок. В результате после кратковременного сокращения происходит расслабления скелетных мышц

Начальная стадия деполяризации мембраны мышечного волокна под влиянием деполяризующих миорелаксантов сопровождается мышечным подергиванием, в результате чего отмечаются микротравмы мышечных волокон и мышечные боли в послеоперационном периоде.

Антидеполяризующие миорелаксанты действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина. Они блокируют Н - холинорецепторы постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Антидеполяризующие миорелаксанты как бы экранируют Н - холинорецепторы. Прекращается передача импульсов с нервных окончаний на скелетную мускулатуру, в результате чего скелетные мышцы расслабляются.

У антидеполяризующих миорелаксантов отмечается выраженный антагонизм с антихолинэстеразными средствами. Со средствами для наркоза отмечен синергизм. Недеполяризующие миорелаксанты не дают мышечных болей в послеоперационном периоде.

Миорелаксанты смешанного действия. Диоксоний вначале вызывает деполяризацию мембраны, затем потенциал мембраны восстанавливается, но рецепторы блокируются для действия ацетилхолина (подобно антидеполяризующим) активность: пипекуроний>панкуроний>тубокурарин>суксаметоний

Сравнительная характеристика

Суксаметония хлорид – деполяризующий, отличается быстрым развитием эффекта и быстрым восстановлением нервно-мышечной проводимости(через 5-10-15мин от начала введения). Преимущество – быстрота наступления эффекта и его кратковременность,быстро гидролизуется псевдохолинэстеразой плазмы и распадается.

Мивакурония хлорид – единств антидепол миорелаксант короткого действия, в орг-ме подвергается гидролизу плазм холинэстеразой и в меньш степени метаболизму в печени, скорость метаболизма зависит от акт-ти эстеразы, не кумулирует в орг-ме.

Алкурония хлорид – недополяризующий миорелаксант конк типа действия. Эффект через 30с после в/в введения, полная релаксация мышц через 2-4 мин, через 20-30 мин после введения посл дозы начинает уменьшаться. Миорелаксация не сопр-ся начальн фасцикуляциями мышц, а также послеоперационными болями.

Атракурия бесилат – смесь 10 стереоизомеров. Уник особ-ти метаболизма:в орг-ме препарат подв-ся

Спонтанной биодегенерации по мех-му саморазрушения без ферментов.

Векурония бромид – недепол мыш релаксант ср прод действия, обладает малой кумулятивной способностью, оказывает слабое ганглиоблокир действие.

Панкурония бромид – бисчетвертичное аммониевое соед стероидной стр-ры. Релаксация через 3-5 мин после в/в введения и прод-ся 60 мин, мышечных подергиваний и послеоперационных болей не набл-ся.

Пипекурония бромид – бисчетвертичное аммониевое соед стероидной стр-ры. Релаксация через 2-5 мин после в/в введения и прод-ся 30-120 мин в зав-ти от дозы. В высоких дозах обладает некоторой ганглиоблок активностью.

Тубокурарина хлорид – миорелаксант недепол (конк) типа. Действие развивается постепенно: релаксация через 1-1,5 мин, выраженная – через 3-4 мин, длится 20-25 мин.

Меликтин – третичн основание, хорошо всасыв из желудка и оказывает резорбт блокир влияние на нервно-мыш проводимость. Оказывает умеренное ганглиоблок действие.

Применение

С целью расслабления мускулатуры при разл хирург вмешательствах. Для рассл мышц гол щели. Глотки и шеи перед интубацией; выключения ест дыхания при грудн операциях (перевод на ивл), для перевода на ивл при отравлении снотворными, транквилизаторами, антиХЭ-ми препаратами, а также больных с черепно-мозг травмами, инсультом, отеком мозга, при коме, остановке сердца; при бронхоскопии, вправлении вывихов, резекции костных отломков, для купир судорог у больн с тяж формой столбняка.

Меликтин применяют для пониж мыш тонуса при постэнцефалитич паркинсонизме, болезни Паркинсона(внуть по 1 табл. Начиная с 1 раза и доводя до 5-ти, курс лечения от 3 нед до 2 мес)

Побочные эффекты

Деполяриз миорелакс: серд аритмии, повыш АД, мыш боли в послеопер периоде, повыш внутриглазн и внутричерепного давления, миоглобинемия, гиперкалиемия.

Антидеполяриз: артер гипотензия, брадикардия или тахикардия, ишемия миокарда, желудочк экстрасистолия, бронхоспазм. Суксаметония и мивакурония хлорид могут вызвать пролонгиров нервно-мыш блок у лиц с генетич дефицитом псевдохолинэстеразы.

Противопоказаны при миастении, повыш чувствительности к препаратам, комбин применение с антибиотиками аминогликозидной группы, кот сами обладают сл курареподобн эффектом.

При передозировке антидеполяр вводят фарм антагонисты – антихолинэстеразные средства(неостигмин, галантамин). Кроме того, с целью декураризации и восст спонтанного дыхания могут ввоиться стимуляторы пресинапт высвобождения ацетилхолина – церулетид, пимадин. Но для отсечения М-хм эффектов(неостигмин, галантамин, церулетид) предварит необходимо вводить М-хб атропин.

При передозировке деполяризующих или генетич атипичности псевдохолинэстеразы ингибиторы АХЭ применять нельзя, они усугубят состояние. Вводят свежую донорскую кровь. Содерж псевдохолинэстеразу, кот гидролизует суксаметоний. Осн вид помощи – ИВЛ, вплоть до восст спонтанного дыхания.

Ганглиоблокаторы

Препараты блокируют Н - холинорецепторы в ганглиях симратической и парасимпат нервной системы.

По хим структуре эти препараты разделяются на

-Четвертичные аммониевые соед: имехин, гигроний, азаметоний, гексаметоний. Плохо всас из жкт, не проникают в цнс

-третичные амины: пахикарпин, пемпидин, темехин. Она всас в жкт, проникают в цнс

Ганглиоблокаторы блокируют Н - холинорецепторы в синапсах вегетативных ганглиев, мозг в-ва надпочечников, каротидных клубочков. Гексаметоний и пемпидин блокир ионные канала, сопряж с Н - холинорецепторы, имехин блок распозн участки рецепторов. Они вызывают фармаколог «перерезку» симпат и парасимпат иннервации на уровне ганглиев. Прекр поток импульсов к нервным окончаниям. Снижается выделение норадреналина в синапсах сосудов, адреналина в хромаффинных клетках надпочечников. Блокада парасимп гангливе приводит к прекр импульсов к гл мускулатуре жкт. Бронхов и к железам.

Снижается тонус емкостных и резистивных сосудов, АД, уменьшается ОПСС и постнагрузка на сердце.(блок симпат) Снижается тонус и двиг функцию желудка и кишечника, секреция секреция слюнных. Желуд и бронх желез(блок парасимп) пахикарпина гидрохлорид легко всас из жкт, расшир периф сосуды, повыш тонус и усил сокр мускул матки)

Применение в наст время ограничено, гигроний и имехин облад боде избират блок действием на Н - холинорецепторы симпат ганглиев и сниж арт давление, их применяют с целью купирования гипертонического криза, для управляемой гипотензии при операциях. Для уменьш кровотеч при опер на мозге, сердце, щит и поджел железах, на селезенке, легких. Для лечения острого отека легких (азаметоний, гексаметоний, пемпидин). Сниж арт давл уменьшает кровенап сосудов малого круга и пост в альвеолы жидкости. Ганглиоблокаторы длит действия применяют для лечения эндартериита с целью расшир магистр сосудов нижн конечности(пемпидин, темехин)

Осложнения: опасное – ортостатич коллапс, вследствие замедл кровотока опасность тромбозов, следует вводить в пол лежа и рекоменд не вставать 2ч; атония кишечника и моч пузыря, запоры, зад мочеискускания, расшир зрачка, паралич аккомодации, сухость во рту, затруднение глотания. Нарушение речи.

Противопоказаны при гопотензии, ИБС, глаукоме, наруш функции печени и почек

Помощь при передозировке – введение фарм антагонистов(антихолинэстеразных), аналептиков(этимизол). ИВЛ. Ортост гипотензию лечат введением сосудосужив средств (норэпинефрин, фенилэрин). Для возб перистальтики вводят м-хм (ацеклидин).