12.7. Наследственная и врожденная тромбофилия. Тромбоцитопатии

12.7.1. Наследственная и врожденная тромбофилия

К клиническим проявлениям, свидетельствующим о наследственном или врожденном характере тромбозов и тромбоэмболии, относятся:

• тромбозы в молодом и юношеском возрасте;

• рецидивирующий венозный тромбоз, первый эпизод которого про­ изошел в молодом возрасте (до 30 лет);

• наличие в семейном анамнезе случаев тромбоза нижних конечностей, брыжейки и легочной артерии;

• тромботические осложнения после травм и операций;

• тромбозы и рецидивирующий тромбофлебит в ранние сроки беремен­ ности;

• тромботические проявления в ответ на любые заболевания, особенно в молодом возрасте;

• рецидивирующие венозные тромбозы при лечении антикоагулянтами;

• тромботические осложнения при терапии эстроген-гестагенными препаратами.

Гемостазиологическое обследование больных с высоким риском разви­тия тромботических осложнений основано на определении активности и концентрации антитромбина III, протеинов С и S, резистентности к про­теину С, гемостазиологической оценке реакции системы гемостаза на приме­нение антикоагулянтов, оценке деятельности фибринолитической системы (включая определение активности и концентрацию плазминогена, его актива­торов и ингибиторов, проведение пробы на выявление дефекта внешнего пути активации фибринолиза), выявлении признаков дисфибриногенемии.

Антитромбин III является мощным естественным ингибитором сверты­вания крови, на долю которого приходится 75 % антикоагулянтной актив-

366

ности. Действие антитромбина III заключается в нейтрализации тромбина, активированных факторов XII, XI, X, IX, калликреина и в меньшей степени плазмина, трипсина, С]-компонента комплемента.

С начала III триместра беременности биологическая активность анти­тромбина III снижается до 70—80 %. Выраженное потребление антитромби­на III и снижение его биологической активности у беременных происходит при заболеваниях, при которых развивается ДВС-синдром в острой и под-острой формах, — эмболии околоплодными водами, преждевременной от­слойкой нормально расположенной плаценты, септическом шоке, тяжелых формах гестозов, длительной задержке мертвого плода в матке.

Мигрирующий тромбоз и тромбофлебит, возникающие во время бере­менности, после родов или кесарева сечения, довольно часто служат про­явлением стертых форм заболевания с уровнем антитромбина III 60—70 %.

Снижение активности антитромбина III ниже 40 % клинически прояв­ляется многократными венозными тромбозами в возрасте 20—30 лет, а в особо тяжелых случаях — при гомозиготном типе наследования болезни, когда уровень антитромбина III составляет 2—3 %, тромбоэмболии приводят к гибели в периоде новорожденное™ или в раннем детском возрасте. Диа­гностика наследственного или врожденного дефицита антитромбина III основывается на определении его содержания и активности.

Приобретенная недостаточность антитромбина III опи­сана при всех заболеваниях, протекающих с ДВС-синдромом (гиперпотреб­ление), тяжелых заболеваниях печени (нарушение синтеза), заболеваниях почек с выраженной протеинурией (потеря антитромбина III одновременно с белком), после хирургических вмешательств, гемодиализа, на фоне про­лонгированной гепаринотерапии при тромбозах и тромбоэмболиях, при длительном применении эстроген-гестагенных препаратов.

Протеин С относится к витаминзависимым протеинам плазмы. Актив­ную форму, способную давать антикоагулянтный и стимулирующий фибри-нолиз эффекты, протеин С приобретает при связывании тромбина специ­альными рецепторами к нему, находящимися на мембране клеток эндоте­лия. При этом происходят не только активация протеина С, но и потеря способности тромбина активировать тромбоциты и превращать фибриноген в фибрин.

Активный протеин С как естественный антикоагулянт инактивирует активированные факторы VIII и V, а также, ингибируя активность ингиби­тора активатора плазминогена, усиливает общую фибринолитическую ак­тивность.

Наследственный или врожденный дефицит протеина С (заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования) клинически проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и тромбоэмболия-ми, некрозом кожи в случае применения средних и больших доз непрямых антикоагулянтов и злокачественной пурпурой новорожденных.

Фибринолитическая система состоит из трех компонентов:

• плазминогена, который является основным субстратом фибриноли- тической системы и может быть активирован в плазмин;

• активаторов плазминогена различного происхождения;

• ингибиторов активации плазминогена и ингибиторов, нейтрализую­ щих плазмин.

367

Наследственный или врожденный дефект фибринолитической системы (гипофибринолиз) может стать причиной рецидивирующего венозного тромбоза и тромбоэмболии.

Тяжелые тромбоэмболические состояния могут наблюдаться при д и с -фибриногенемии — врожденных или наследственных аномалиях структуры фибриногена. При этом нарушается чувствительность фибрино-вого сгустка (аномального) к воздействию тканевого активатора плазмино-гена. Данная форма болезни наследуется по аутосомно-доминантному типу. При наследственной или врожденной дисфибриногенемии нарушается не только фибринолиз, что обусловливает тромботические осложнения, но и свертывание крови ввиду отсутствия чувствительности фибриногена к тром­бину, что клинически может проявиться кровоточивостью (чаще наблюда­ются ювенильные кровотечения).

В клинической практике весьма часто встречаются аномалии фиб­риногена как следствие множества острых и хронических заболеваний. Так, низкая концентрация фибриногена может быть следствием его уско­ренного катаболизма при ДВС-синдроме (коагулопатии потребления), на­рушенного синтеза при тяжелой патологии печени. Повышение концентра­ции фибриногена обнаруживается при увеличении СОЭ, хронических фор­мах ДВС-синдрома, когда синтез фибриногена превалирует над его расхо­дованием. Приобретенная дисфункция молекулы фибриногена возникает как следствие его частичной протеолитической деградации.

Классическими гемостазиологическими признаками дисфибриногене­мии являются увеличение тромбинового и рептилазного времени при нор­мальном содержании продуктов деградации фибрина и фибриногена.

Важнейшим принципом профилактики рецидивов тромбозов у больных с на­следственной или врожденной тромбофилией в родах, в послеродовом и послеопе­рационном периодах является заместительное введение дефицитного фактора (обу­словившего тромбофилию), свежезамороженной плазмы, содержащей ингибиторы свертывания крови (антитромбин III, протеин С) и компоненты фибринолиза (плаз-миноген). Больным с наследственной или врожденной тромбофилией противопока­зано применение эстроген-гестагенных препаратов, ингибиторов фибринолиза (ами-нокапроновая кислота, гордокс, трасилол, контрикал, кальция хлорид, викасол, дицинон) и прочих препаратов, повышающих свертывание крови. Следует отметить, что ятрогенный тромбоз в случае применения названных препаратов является осно­ванием для прицельного исследования всех звеньев системы гемостаза.

При тромбофилии всех видов, обусловленных дефицитом одного или несколь­ких ингибиторов свертывания крови (антитромбина III, протеина С, протеиназ), основным методом патогенетической терапии является замещение недостающих компонентов. С этой целью используют свежезамороженную донорскую плазму, поскольку в процессе замораживания значительно повышается активность анти­тромбина III. После размораживания плазму вводят внутривенно струйно. Если до назначения плазмы беременной или родильнице не проводили антикоагулянтную терапию, то вместе с плазмой необходимо ввести 5000 ЕД гепарина. Если дефицит антитромбина III выявлен на фоне применения гепарина (т.е. отмечалась гепарино-резистентность), то свежезамороженную плазму вводят через 3 ч после подкожного введения гепарина. Контроль дозы проводят на основании тестов, характеризующих кинетику свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, "r+к" тромбоэластограммы), контроль эффективности проводимой заместительной и антикоагулянтной терапии — по увеличению активности и содержания антитром­бина III, протеина С и S.

В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии назначают не-

368

прямые антикоагулянты (пелентан) сначала в течение 48—72 ч на фоне применения гепарина, после чего его отменяют. Недооценка особенностей применения непрямых антикоагулянтов может привести к тромботическим осложнениям в случае отмены гепарина сразу после назначения пелентана в связи с замедленным действием пос­леднего, а при глубоком дефиците протеина С может наступить некроз кожи.

При гипоплазминогенемии применение свежезамороженной плазмы способст­вует восстановлению фибринолитического потенциала крови.

При гипо- и дисплазминогенемии тромболитическая терапия может привести к усилению депрессии фибринолиза, поэтому ее целесообразно проводить в сочета­нии с введением свежезамороженной плазмы.