1.7.5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Антигипертензивная активность ингибиторов АПФ реализуется через сложный механизм, включающий способность с их помощью снижать уровень циркулирующего в крови ангиотензина II, блокировать превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Кроме того, ингибируя конвертазу, ответственную за разрушение брадикинина, ингибиторы АПФ приводят у увеличению содержания кининов, а также вазодилаторных протагландинов. При применении этих препаратов отмечается уменьшение образования вазоконстрикторного эндотелина в клетках эндотелия сосудов, способствуют натрийурезу за счет увеличения почечного кровотока, уменьшают задержку натрия и воды за счет снижения содержания альдостерона крови.
Классификация ингибиторов ангиопревращающего фермента:
Класс I – липофильные средства. Каптоприл*, алацеприл, альтиоприл, фентиаприл.
Класс II липофильные пролекарства. Класс II А – основные метаболиты выводятся в основном почками: беназеприл, квинаприл*, периндоприл, целазиприл,эналоприл*. Класс II Б – основные метаболиты выводятся почками и желудочно-кишечным трактом: моэксиприл, рамиприл**, спироприл, трандолаприл, физиноприл*.
Класс III – гидрофильные средства: лизиноприл*, церонаприл.
Примечание: * - рекомендуется для лечения хронической недостаточности кровообращения, **- рекомендуется для лечения хронической недостаточности кровообращения после инфаркта миокарда.
По содержанию лигандов в молекуле ингибиторы АПФ подразделяются на:
- с сульфгидрильной группой (SH) группой –каптоприл;
- с карбоксильной группой –эналаприл, рамиприл;
- с фосфинильной группой –фосиноприл;
- с гидроксаминовой группой- идраприл;
Комбинированная классификация ингибиторов АПФ:
- лекарства прямого действия, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл), и не содержащие ее (лизиноприл);
- пролекарства, т.е. фармакологически активные только после метаболических превращений в организме человека: содержащие сульфгидрильную группу (зофеноприл), карбоксильную группу (эналаприл, цилазаприл), фосфинильную группу (фосиноприл); а также такие препараты, как периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл.
По длительности антигипертензивного действия ингибиторы АПФ подразделяются на препараты:
- средней продолжительности- каптоприл,
- пролонгированного действия –эналаприл и др.
Характеристика ингибиторов АПФ, используемых для лечения гипертонической болезни: каптоприл (капотен, тензиомин) - 50-150 мг в сутки, эналаприл (ренитек, энап, эднит) - 10-40 мг в сутки, пренидропил (престариум) - 4-8 мг в сутки, рамиприл (тритаце) - 5-10 мг в сутки, лизиноприл (принивил) 10-20 мг в сутки.
Показания к применению ингибиторов АПФ:
1. Гипертоническая болезнь II-III стадии;
2. Первые сутки инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью с клиническими проявлениями сердечной недостаточности;
3. Через 1-2 недель после инфаркта миокарда у больных с гипертонической болезнью, у которых в остром периоде отмечалась клинические проявления сердечной недостаточности;
4. Умеренный сахарный диабет и поражение почек без хронической почечной недостаточности.
Противопоказания для назначения ингибиторов АПФ:
- Беременность и лактация;
- Артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 80 мм рт.ст.);
- Ангионевротический отек на прием ингибитора АПФ в анамнезе;
- Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки;
- Выраженное нарушение функции почек (креатинин более 265 мкмоль/л, клиренс креатинина менее 0,5 мл/сек, олигурия, анурия);
- Порок сердца, требующий оперативной коррекции (стеноз митрального клапана, стеноз устья аорты);
- Гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная форма с градиентом давления более 50 мм рт.ст.);
- Выраженное нарушение функции печени (для препаратов II класса);
- Хронические обструктивные заболевания легких.
Побочные эффекты ингибиторов АПФ: кашель, гипотензия, гипокалиемия, острая почечная недостаточность (при двустороннем стенозе почечных артерий), ангионевротический отек, анафилактические реакции.
При непереносимости ингибиторов АПФ назначают альтернативные препараты: антагонисты рецепторов к ангиотензину II или комбинацию изосорбида динитрата с гидралазином.
Взаимодействие ингибиторов АПФ с другими препаратами:
Уменьшение гипотензивного эффекта наблюдается при сочетании ингибиторов АПФ с:
- нестероидными противовоспалительными средствами,
- при предварительном приеме пищи,
- использование антацидов.
Усиление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ наблюдается при комбинации этих препаратов с:
- диуретиками, причем использование ингибиторов АПФ до применения фуросемида, его эффективность снижается,
- нитропурсидом натрия,
- другими гипотензивными препаратами и местными анестетиками.
Наиболее оптимальная комбинация ингибиторов АПФ с тиазидовыми диуретиками. Возможна комбинация с антагонистами кальция и -адреноблокаторами. Однако гипотензивная эффективность комбинации ингибиторов АПФ с -адреноблокаторами очень низкая. Следует отметить, что при использовании ингибиторов АПФ в сочетании с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, гепарином может развиваться гиперкалиемия, а также увеличение концентрации лития и повышение эффективности гипогликемических препаратов.
Новую группу представляют ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, способные блокировать рецепторы для ангиотензина II. К ним относятся препараты непептидной природы, такие, как лозартан (Козаар), вальзартан (диован), иберзартан и кандезартан (TCV-116). Последние два препарата еще находятся в стадии клинического изучения. После связывания с белками крови лозартан выводится преимущественно печенью. Максимальная концентрация в крови после первого приема лозартана наблюдается через 30 мин., начало гипотензивного эффекта через 2 ч и он сохраняется более 24 ч. Прием этого препарата следует начинать с дозы 25 мг, а максимальная суточная доза - 100 мг, причем его гипотензивный эффект усиливается при сочетании с диуретиками. Среднетерапевтические дозы вользартана 80-320 мг в сутки. Эту дозу препарата принимают один раз в сутки (период полувыведения этого препарата после приема 80 мг – 9-12 ч, 160 мг – 16-18 ч, а 240-320 мг - 24-28 ч, выводится печенью), причем по эффективности он не уступает остальным наиболее эффективным гипотензивным препаратам: амилодипину, дилтиазему-ретард, эналоприлу и др.
Противопоказания к ингибиторам рецепторов ангиотензина II те же, что для ингибиторов АПФ.
Остальные гипотензивные средства, как было указано выше, в настоящее время широко не используются для длительного лечения гипертонической болезни, но применяются для купирования кризов. К ним относятся следующие группы препаратов:
Агонисты центральных -2-адренорецепторов - гуанфацин (эстулик, тенекс) в терапевтической дозе 1-3 мг в сутки, клонидин (клофелин, гемитон) – 0,1-0,3 мг в сутки, метилдопа (допегит, допанол) – 500-2000 мг в сутки, моксонидин (цинт, физиотенз) – 0,2-0,4 мг в сутки.
Прямые вазодилататоры - гидралазин (апрессин, апрессолин) в терапевтической дозе 50-300 мг в сутки, миноксидил (лонитен, минона) – 10-20 мг в сутки.
Симпатолитики центрального и периферического действия – гуанетидин (исмелин, изобарин) в терапевтической дозе 10-50 мг в сутки, резерпин (серпазил, рауседил) – 0,1-0,25 мг в сутки.
Оценка степени риска сердечно-сосудистых осложнений представлена в таблице 1.9.
Таблица 1.9. Оценка степени риска сердечно-сосудистых осложнений
Примечание: АД – артериальное давление; САД и ДАД – систолическое и диастолическое артериальное давление в мм рт. ст., ССС – сердечно-сосудистая система.
Комментарии таблице оценки степени сердечно-сосудистых осложнений.
* - факторы риска, отрицательно влияющие на прогноз:
- уровень систолического и диастолического артериального давления, соответствующие 1-3 стадии;
- мужчины старше 55 лет;
- женщины старше 65 лет;
- курение;
- уровень общего холестерина 6,5 ммоль/л;
- сахарный диабет;
- наличие в семейном анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы;
- снижение уровня липопротеидов высокой плотности;
- повышение уровня липопротеидов низкой плотности;
- микроальбуминурия у больных сахарным диабетом;
- нарушение толерантности к глюкозе;
- ожирение;
- повышение уровня фибриногена;
- социально-экономические группы высокого риска;
- этнические группы высокого риска;
- географические группы высокого риска.
** - поражение органов-мишеней:
гипертрофия левого желудочка (по данным электрокардиограммы, рентгена грудной клетки, эхокардиографии);
протеинурия и/или небольшое увеличение креатинина в плазме крови;
наличие атеросклеротических бляшек, подтвержденных данными ультразвукового исследования или ангиографии;
генерализованная или локальная ретинопатия.
*** - заболевания сердечно-сосудистой системы:
Церебро-васкулярные заболевания – ишемический инсульт, церебральные геморргии, преходящее нарушение мозгового кровообращения;
Заболевания сердца – инфаркт миокарда, стенокардия, операции аорто-коронарного шунтирования, балонная дилатация, сердечная недостаточность IV класса;
Заболевания почек – диабетическая нефропатия, нарушение функции почек;
Тяжелая гипертоническая ретинопатия – геморрагии или эксудаты, отек соска зрительного нерва.
Подходы к лечению гипертонической болезни (ВОЗ/МОАГ, 1999)
САД 140-180 мм рт. ст. или ДАД 90-110 мм рт. ст. на основании трехкратных измерений
Оценка факторов риска, повреждения органов-мишеней и заболеваний сердечно-
сосудистой системы
Рекомендации по изменению образа жизни
Оценка абсолютного риска
Очень Высокий Средний Низкий
высокий
Начать Начать Контроль АД и др. Контроль АД и др.
медика- медика- факторов риска на факторов риска на
ментозную менозную протяжении 3-6 мес. протяжении 6-12 мес.
терапию терапию _____________ ______________
САД 140 САД 140 САД 150 САД 150
или ДАД 90 или ДАД 90 или ДАД 95 или ДАД 95
Медикамен- Немедикамен- Медикамен- Немедикамен-
тозная терапия тозная терапия тозная терапия тозная терапия
Примечание: САД и ДАД – систолическое и диастолическое артериальное давление в мм рт. ст., АД – артериальное давление.