Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 2: Пер. С англ. – м.: Мир, 1994. – 235 с.

98________________ ГЛАВА 10______________________________________________________________________________

Рис. 10.23. Модель перестроек в ДНК при переходе от эмбриональных клеток к В-лимфоцитам по данным Хозуми и Тонегавы. (Hozumi, Tonegawa, 1976.)

шее число сегментов, чем гены легких цепей. Сегменты гена тяжелой цепи включают V-область (200 различных последовательностей для первых 97 аминокислот). D-область (10-15 различных последовательностей для 3-14 аминокислот) и J-область (четыре последовательности для последних 15–17 аминокислот V-области). Следующий фрагмент – это С-область. Вариабельная область тяжелой цепи формируется в результате присоединения одной V-последовательности и одной D-последовательности к одной из J-последовательностей (рис. 10.24. А, Б). Эта VDJ-последовательность вариабельной час-

Рис. 10.24 Формирование вариабельной области гена и переключение классов при синтезе тяжелых цепей иммуноглобулинов. Ген тяжелой цепи содержит три области, которые объединяются вместе для формирования вариабельной области (V, D и J), и константную область (С). Четыре главных класса антител различаются по константной области (IgA содержит Cα; IgM – Cμ; lgG – Сγ; IgE – Cε). До встречи с антигеном вариабельная область формируется объединением V-, D- и J-сегментов. Этот VDJ-сегмент гена сближается с константной μ-областью, и полученное антитело встраивается в клеточную мембрану. После встречи с антигеном участок ДНК может образовать петлю таким образом, что VDJ-сегмент сближается с другой константной областью (в данном случае С константной α-областью, которая позволяет антителам войти в состав слизистых секретов). В этом переключении классов участвуют группы последовательностей-переключателей (S), прилежащих к каждой из константных областей. (По Davis et al., 1980a.)

Гилберт с. Биология развития: в 3-х т. Т. 2: Пер. С англ. – м.: Мир, 1994. – 235 с.

__________________ ТОЖДЕСТВО ГЕНОМОВ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ________________ 99

ти далее присоединяется к первой С-области тяжелой цепи, специфичной для антител, которые могут быть встроены в плазматическую мембрану. Таким образом, молекулы антител формируются двумя генами, возникающими в ходе антигеннезависимой стадии развития В-лимфоцита. Эти молекулы встраиваются в клеточную мембрану и служат рецепторами антигенов.

ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕ КЛАССОВ В ГЕНАХ ТЯЖЕЛЫХ ЦЕПЕЙ. После стимуляции антигеном В-клетка делится и дифференцируется в плазматическую клетку секретирующую антитела. Вначале антитела, синтезируемые этими клетками, содержат ту же С-область, что и ранее. Однако при дальнейшем синтезе антител С-область может измениться. Исходную С-область называют константной мю-областью (Cμ). Следующая С-область та, что содержится в секретирующих антителах, может остаться μ-областью (хотя и с модификацией, которая обеспечивает секрецию), но может также стать гамма(γ)эпсилон(ε)- или альфа(α)-константной областью. Таким образом, один и тот же вариабельный участок тяжелой цепи может соединяться вначале с константной μ-областью, а позже, например, с константной γ-областью. Это явление называется переключением классов. (Класс тяжелых цепей антител определяет характер их функционирования: μ- и γ-цепи стимулируют лизис, агглютинацию или разрушение антигена макрофагами: ε-цепи вызывают воспалительный процесс, а α-цепи обеспечивают выделение антител в слизь, слезы, слюну и молоко.) Переключение классов осуществляется транслокацией полного сегмента вариабельной области гена (VDJ) из положения перед константной μ-областью в участок, примыкающий к константной γ-, ε- или α-области (рис. 10.24. В, Г). Этот процесс заключается в делеции сегмента константной μ-области гена из генома (Davis et al., 1980; Cory et al., 1980; Rabbits et al., 1980; Yaoita, Honjo, 1980).

Таким образом, геном плазматической клетки существенно отличается от генома любой другой клетки. Во-первых, в нем была создана последовательность вариабельной области гена посредством объединения различных сегментов ДНК. В клетках всех других органов эти сегменты ДНК разделены, а в В-лимфоцитах и плазматических клетках они собраны вместе. Во-вторых, во многих плазматических клетках часть генома (а именно ДНК из константной μ-области тяжелых цепей) элиминируется из ядер. Определенная часть генома утрачивается в ходе развития плазматической клетки: создаются новые гены, тогда как другие разрушаются.

Какие выводы можно сделать? Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ядра дифференцированных клеток действительно сохраняют основную часть своей генетической информации в форме, которая допускает ее экспрессию в соответствующих условиях. Тем не менее очевидно, что по крайней мере при дифференцировке клеток одного типа происходит некоторая утрата генетического материала. Пока у нас нет возможности выяснить, каково разнообразие необратимых генетических изменений, которые могут происходить в процессе развития животных Однако известные нам сведения о перестройке генов в лимфоцитах указывают на то, что необратимые генетические потери являются следствием клеточной дифференцировки, а не ее причиной.