Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
учебни по патологии .DOC
Скачиваний:
70
Добавлен:
25.11.2018
Размер:
1.59 Mб
Скачать

Фармакокинетика лекарственных веществ при патологии клеток и тканей

Фармакокинетика представляет собой науку о движении лекарственных веществ в организме.

Ранее она была составной частью фармакологии, а теперь выделена в самостоятельную науку на стыке фармации и фармакологии.

В задачи фармакокинетики, прежде всего, входит изучение физико-химических, физиологических, биологических и патологических факторов, влияющих на всасывание лекарственных веществ в кровь из мест их введения в организм. Фармакокинетика изучает также распределение лекарственных веществ в крови, органах и тканях. Важную область фармакокинетики представляет изучение метаболизма лекарственных веществ и влияния на этот процесс генетических и приобретённых свойств организма. Фармакокинетические исследования устанавливают закономерности выведения лекарственных веществ из организма. Фармакокинетика в системе фармообразовация подробно изучается фармакотерапией - наукой о рациональном (эффективном и безопасном) применении лекарств. Здесь мы ограничимся некоторыми сведениями о влиянии на фармакокинетику лекарств патологии клеток и тканей.

Всасывание лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта возрастает при повреждении клеток эпителия желудка и тонкой кишки При хронических желудочно-кишечных заболеваниях (хронический гастрит, хронический холецистит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки) увеличивается скорость всасывания в кровь сульфаниламидов. При повреждении клеток увеличивается проникновение в них хорошо растворимых в воде веществ. Так, при неповрежденном гематоэнцефалическом барьере пенициллин в спинномозговую жидкость проникает в очень малой степени. При менингите, сопровождающемся повреждением клеток барьера, транспорт пенициллина возрастает в 200 раз, что позволяет использовать этот антибиотик для лечения менингита. При менингококковой инфекции возрастает проникновение в ликвор также сульфаниламидных препаратов.

Повреждение клеток печени уменьшает её детоксицирующую функцию. У лиц с гепатитом и циррозом печени удлиняется действие лекарств, которые обезвреживаются на гладком эндоплазматическом ретикулуме печени неспецифическими оксидазами. Страдает также биосинтетическая функция клеток печени. Например, при гепатитах часто наблюдается желтуха. Она является следствием того, что уменьшается активность фермента глюкуронилтрансферазы. Этот фермент переводит плохо растворимый в воде ядовитый для мозга билирубин (жёлтый пигмент) в неядовитый и растворимый в воде глюкуронат билирубина. Этот конъюгат выводится с мочой.

Моноаминоксидаза, локализованная в митохондриях, осуществляет окислительное дезаминирование первичных, вторичных и третичных аминов, таких как адреналин, норадреналин, тирамин, 5-окситриптамин (серотонин). Диаминоксидаза митохондрий окислительно дезаминирует гистамин, кадаверин, путресцин.

Основным путём метаболизма соединений, содержащих ароматическую аминогруппу (сульфаниламиды, производные изониазида, ПАСК, апрессин) является их ацетилирование. Таким способом частично инактивируются также эндогенные субстраты - гистамин, серотонин. Эти реакции осуществляются ацетилкоферментом А и ариламин- ацетилтрансферазой. Считают, что эти ферменты локализованы в митохондриях. Для функционирования этой ферментной системы требуется контакт митохондрий и микросом (В.А. Макаров). При хроническом гастрите, холецистите и язвенной болезни 12-перстной кишки метаболизм сульфаниламидов уменьшается.

При повреждении гладкого эндоплазматического ретикулума и митохондрий метаболизм лекарственных веществ нарушается.

Если у новорожденного ожидается гипербилирубинемия, например, при гемолитической болезни вследствие резуснесовместимости, то введение беременной женщине за 7-15 дней до родов индуктора (стимулятора) активности ферментов эндоплазматического ретикулума - фенобарбитала может предотвратить или уменьшить выраженность гипербилирубинемии. При этом активизируется глюкуронилтрансфераза печени плода и снижается потребность в повторных обменных трансфузиях.

В результате транспортных травм, больших хирургических вмешательств в плазме крови снижается содержание общего белка и альбуминов и уменьшается связывание лекарственных веществ с белками. Это сопровождается увеличением содержания их свободных форм в плазме крови. В результате возрастает эффективность лекарств и увеличивается риск нежелательных побочных проявлений.

Заболевания почек могут уменьшить скорость выведения некоторых лекарственных веществ и их метаболитов в весьма значительной степени (в 7-50 раз).

Очистительная функция почек оценивается таким показателем работы почек, как почечный клиренс креатинина. Он вычисляется по формуле:

,

где:

C - клиренс;

U - концентрация креатинина в моче;

V - объём мочи;

P - концентрация креатинина в плазме крови.

Реальный смысл коэффициента очищения - это тот объём плазмы, который содержал выделяемое почками за 1 мин количество исследуемого вещества. Креатинин не связывается с белками крови, полностью фильтруется в почечных клубочках и не реабсорбируется в почечных канальцах. Поэтому он позволяет объективно оценить очистительную функцию почек. Клиренс креатинина при лёгкой почечной недостаточности составляет 50-80 мл/мин, средней тяжести - 10-50 мл/мин, тяжёлой - менее 10 мл/мин.

При тяжёлой уремии замедляется выведение сульфаниламидных веществ, циметидина, ацетилсалициловой кислоты, фенобарбитала, октадина, бутамида и ряда других препаратов. Поэтому у таких больных следует уменьшать разовые, суточные и курсовые дозы медикаментов. Критериями для коррекции доз являются клиренс креатинина у данного больного и определение периода полувыведения конкретного препарата. Период полувыведения определяется временем, в течение которого концентрация лекарственного вещества в крови снижается в два раза.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что для рационального лекарственного лечения следует учитывать те изменения фармакокинетики, которые происходят при патологии клеток и тканей.