4. Антисмысловые рнк и патология: возможный механизм возникновения доминантных мутаций

Вся совокупность полученных к настоящему времени данных позволяет предполагать, что антисмысловые РНК могут образовываться не только в результате реализации нормальных регуляторных механизмов, но и во время различных патологических состояний организма, выступая одной из причин их возникновения. Действительно, для того чтобы в клетке начали образовываться антисмысловые РНК, достаточно возникновения инверсии кодирующей части экспрессируемого гена, расположенной за промотором, направляющим транскрипцию этого гена. В таком случае может осуществляться инактивация самого гена, в котором произошла инверсия, и будет образовываться антисмысловая РНК, комплементарная нормальной мРНК мутировавшего гена. К аналогичным результатам будут приводить и транслокации кодирующих частей генов (с одновременной инверсией) под контроль промоторов других активно экспрессирующихся генов. По своей природе такого рода мутации, приводящие к образованию антисмысловой РНК, должны сопровождаться подавлением экспрессии аллельного гена, расположенного на гомологичной хромосоме, и даже целого семейства гомологичных генов. Следствием этого должно быть резкое снижение уровня и даже полное отсутствие в мутантной клетке белкового продукта мутантного гена с образованием фенокопий. К каким же последствиям для клетки могут приводить такие мутации?

В качестве одного из примеров, демонстрирующих потенциальную важность этих мутаций в развитии патологических состояний организма, рассмотрим возможные последствия инактивации с помощью вышеупомянутого механизма генов-супрессоров опухолевого роста, называемых также рецессивными онкогенами или антионкогенами. В настоящее время можно считать доказанным, что различные формы такого онкологического заболевания, как ретинобластома, возникают вследствие инактивации в единственной клетке-предшественнице обеих копий одного гена – RB1. В случае наследуемых форм ретинобластомы один мутантный аллель гена RB1 наследуется от одного из родителей больного, тогда как другой образуется в результате соматической мутации в малигнизирующейся клетке-предшественнице опухоли. При спорадической ретинобластоме инактивация обоих аллелей гена должна произойти в одной клетке, что является редким событием. Предлагаемая модель с участием антисмысловых РНК объясняет, каким образом инактивация обоих аллельных генов RB1 может происходить в результате одного мутационного события: инверсии части кодирующей последовательности гена RB1 или одновременной инверсии и транслокации части гена в новый хромосомный локус под контроль сильного промотора другого гена. В настоящее время у млекопитающих известны не менее 12 хромосомных локусов, утрата которых в результате делеций сопровождается малигнизацией клеток и которые содержат другие гены-супрессоры опухолей. Каждый из этих локусов потенциально может быть инактивирован с помощью эндогенных антисмысловых РНК. Следовательно, концепция антисмысловых РНК дает простое объяснение молекулярных механизмов одновременной инактивации аллельных рецессивных онкогенов в живом организме с последующей малигнизацией клеток и развитием опухолей.