4. Ядерные тельца и домены

Исследования структурно-функцональных отношений в ядре в связи с компартментализацией транскрипции, процессинга РНК и репликации продемонстрировали наличие особых функций у многих морфологически различимых внутриядерных микроструктур. В этом отношении не явились исключением и ядерные тельца, вначале описанные чисто морфологически.

Свернутые тельца (coiled bodies). Эти внутриядерные ультраструктуры, обнаруживаемые в виде клубка переплетенных нитей в ядрах клеток млекопитающих, часто ассоциированы с периферией ядрышка. В составе этой ультраструктуры обнаружены белки и РНК ядрышка, участвующие в модификации и процессинге рРНК, включая фибрилларин и малые ядрышковые РНК U3. В этих структурах также обнаруживают малые ядерные РНП, в частности U7-мяРНП, и некоторые специализированные белки (например койлин p80). Все это указывает на возможное участие свернутых телец в процессинге РНК. Для данных ультраструктур характерен динамизм: они исчезают в митозе и вновь возникают в фазе G₁ клеточного цикла. Их количество резко возрастает в условиях стимуляции пролиферации клеток.

Аналогами свернутых телец являются снурпосомы С ядер ооцитов амфибий. Эти тельца ассоциированы с локусом гистоновых генов хромосом типа ламповых щеток и обогащены U7-мяРНК, которая вовлечена в модификацию 3’-концов гистоновых пре-мРНК. Высказывается предположение, что и снурпосомы, и свернутые тельца могут участвовать в посттранскрипционных модификациях гистоновых и других пре-мРНК.

Ядерные тельца PML. Острая промиелоцитарная лейкемия (PML) часто ассоциирована с транслокацией t(15;17) (перенос участка хромосомы 15 на хромосому 17), которая приводит к слиянию в одной рамке считывания гена PML с геном -рецептора ретиноевой кислоты. У нормальных индивидуумов белок PML, обладающий Zn²⁺-связывающим доменом типа "пальцы RING", локализован в отдельном ядерном микрокомпартменте в виде плотного фибриллярного кольца, окружающего сердцевину. Этот белок обнаруживают также вместе с U1-мяРНК и койлином р80 в особых зонах, окружающих межхроматиновые гранулы, или спеклы. Ядерные тельца PML претерпевают морфологические изменения на протяжении клеточного цикла. Эти тельца разрушаются во время вирусной инфекции, а для репликации аденовирусной ДНК их разрушение является необходимым этапом, что подчеркивает возможное участие телец в обеспечении антивирусной активности клеток. Инкубация клеток с интерфероном индуцирует синтез PML-белка и подавляет размножение вирусов.

У пациентов с промиелоцитарной лейкемией, содержащих вышеупомянутый гибридный ген, имеет место разрушение ядерных телец PML. Инкубация лейкозных клеток с ретиноевой кислотой приводит к восстановлению этих морфологических структур, что коррелирует с наступлением ремиссии у больных острой промиелоцитарной лейкемией. Предполагается, что тельца PML дикого типа участвуют в подавлении неконтролируемого роста трансформированных клеток и понижают уровень их злокачественности по непонятному пока механизму.

Ядерные домены WT1. Ген WT1 человека является геном-супрессором опухолей, мутационные нарушения которого наблюдают при злокачественных новообразованиях Вилмса, возникающих в почках в детском возрасте. четыре белка, кодируемые этим геном, возникают в результате альтернативного сплайсинга, и, по крайней мере, один из них является фактором транскрипции. Для полноразмерного белка характерно наличие С-концевого мотива типа "цинковых пальцев" (см. раздел 2.2.2) и N-концевого домена, обогащенного Pro/Gln. Белок WT1 обладает способностью связываться со специфической GC-богатой последовательностью нуклеотидов и подавлять транскрипцию генов, промоторы которых содержат эту последовательность. Для него характерна дискретная внутриядерная локализация в составе морфологически различаемых телец. Ассоциация изоформ WT1 с аппаратом сплайсинга предполагает, помимо прямого влияния на транскрипцию, их участие в посттранскрипционной регуляции экспрессии генов.