Химиотерапия

Запомните

1. Химиопрепараты действуют на пролиферирующие клетки злокачественной опухоли и нормальных тканей. Эффективность воздействия зависит от фазы клеточного цикла, в которой находятся клетки новообразования.

2. Химиопрепараты обладают побочным токсическим действием. Поэтому химиотерапия должна проводиться по строгим показаниям с тщательным контролем за состоянием больного

3. Существует 5 основных принципиальных установок проведения химиотерапии. Выполнение этих установок является обязательным.

Разберитесь

1. Одна и та же курсовая доза химиопрепарата приводит к гибели определенного процента клеток. В зависимости от величины новообразования число погибающих клеток различается в десятки раз. Чем это объяснить?

2. Больному неоперабельным раком желудка проводят лечение 5-фторурацилом. При осмотре обнаружено изъязвление на слизистой щеки. Продолжать ли химиотерапию? Какое лечение провести?

3. Больному лимфогранулематозом проведен курс химиотерапии. Увеличенные лимфатические узлы перестали прощупываться. Нужны ли повторные курсы лечения?

Естественно, что проводимое в этот момент облучение оказывает­ся более результативным.

История химиотерапии. Попытки использовать химические вещества для лечения злокачественных опухолей предпринима­лись по меньшей мере 1,5 тыс. лет назад. В средние века с этой целью использовали серебро, мышьяк, цинк, ртуть, висмут. При системном применении ни один из этих препаратов не приводил к излечению больных, но при местном использовании иногда удавалось наблюдать положительный эффект.

Началом научно обоснованного лекарственного лечения рака считают 1941 г., когда Хиггинс с соавт, предложили использо­вать эстрогены для лечения рака предстательной железы. С тех пор гормонотерапия прочно вошла в клиническую практику и широко используется до настоящего времени.

В 1942 г. Гудман и Джилмен обнаружили угнетающее влия­ние на лейкозные клетки производных иприта, токсичность кото­рого была известна со времен первой мировой войны. Засекречен­ные в связи с военными действиями результаты исследования азотистых аналогов иприта были опубликованы только в 1946 г. В последующие годы во всем мире начался интенсивный поиск про­тивоопухолевых препаратов. В Советском Союзе эти работы осу­ществлялись под руководством академика Л. Ф. Ларионова, в лаборатории которого уже в 1950 г. был создан препарат новоэмбихин.

За короткий промежуток времени на противоопухолевую ак­тивность было изучено огромное количество химических ве­ществ. В 1982 г. при лечении злокачественных новообразова­ний использовалось 90 лекарственных препаратов, в том числе 27 гормональных; 145 препаратов проходили клиническое изу­чение. Предполагалось, что 44 из них будут разрешены к широ­кому применению.

Классификация химиопрепаратов. Используемые противоопу­холевые препараты синтезированы искусственным путем, имеют природное или гормональное происхождение. Синтезированные искусственным путем вещества делятся на три группы.

Наиболее многочисленна группа алкилирующихпре­паратов, к которым относятся эмбихин, сарколизин, циклофосфан, тиофосфамид, производные нитрозомочевины и др. Изантиметаболитовшироко используются метотрексат,. 5-фторурацил, фторафур и меркаптопурин. В группу другихсинтетических препаратоввходят дакарбазин, натулан, проспидин, препараты платины и др. (табл. 1).

Таблица 1. Некоторые современные противоопухолевые препараты

Название препарата	Показания к применению	Путь вве­дения	Дозировка	Токсические проявления
Алкилирующие препараты
Сарколизин	Семинома яичка, ретикулосаркома, злокачественная ангиоэндотелиома, сарко­ма Юинга, миеломная бо­лезнь	В вену, внутрь	Суточная 30—40 мг 1 раз в неделю или 10—15 мг через день, на курс 200— 300 мг	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, анемия
Тиофосфамид (ТиоТЭФ)	Рак яичников, молочной железы, легкого	В вену	10—30 мг через день или 0,2 мг/кг, суммарно 100— 300 мг	Лейкопения, тромбоцитопения
Циклофосфан (эндоксан, циклофос-фамид)	Лимфогранулематоз, ретикулосаркома, множествен­ная миелома, хронический лимфолейкоз, рак яичников, молочной железы, легкого, саркома Юинга	В вену, в мышцу, внутрь	Суточная 100—150 мг/м2 ежедневно или 200—350 мг/м2через день, 1600—750 мг/м 1 раз в 5 дней, на курс — 6—12 г	Тошнота, рвота, лейкопения, алопеция, геморрагический цис­тит, стоматит, анорексия
Нитрозометил мочеви­на (НММ)	Мелкоклеточный рак лег­кого, лимфогранулематоз. Диссеминированная меланома	В вену	6—8 мг/кг 1 раз в 2—3 дня, суммарно 2—4 г	Тошнота, рвота, некроз тканей (при попадании под кожу), тромбоцитопения, лейкопения
Антиметаболиты
Метотрексат	Лейкозы, хорионэпителиома матки. При полихимио­терапии опухолей яичка, рака молочной железы, легкого и др.	В вену, внутрь	2,5—5,0 мг ежедневно или 25 мг 2—3 раза в неделю, на курс 200—300 мг	Стоматит, поражение слизистой оболочки, алопеция, дерматит, диарея
5-Фторурацил	Рак желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, печени, яичников, молочной железы	В вену	15 мг/кг через день или 12,5 мг/кг ежедневно 3— 5 дней каждые 4 нед, на курс 3—5 г	Тошнота, рвота, язвенный стоматит, поражение слизистой желудочно-кишечного тракта, диарея, угнетение кроветворе­ния
Фторафур	Рак молочной железы, тол­стой кишки, желудка, яич­ников	В вену	20—30 мг/кг ежедневно в два приема, на курс 30 40 г	Кратковременное головокруже­ние, поражение слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта, лейкопения, тромбоцитопения
Антибиотики
Адриамицин	Опухоли яичка, мягких тка­ней, остеогенная саркома, рак молочной железы, опу­холь Вильмса	В вену	30 мг/м2ежедневно 3 дня, интервал 3 нед, суммарная доза до 550 мг/м	Тошнота, рвота, алопеция, ли­хорадка, кардиотоксичность, стенокардия, лейко- и тромбоцитопения
Блеомицин	Плоскоклеточный рак лег­кого, полости рта, языка, гортани, пищевода	В вену	15 мг через день или 30 мг 1—2 раза в неделю, на курс 300 мг	Тошнота, рвота, гипертермия, пневмонит, фиброз легких, дер­матит
Дактиномицин (актиномицин-D)	Опухоль Вильмса, нейробластома, хорионэпителиома матки. В комбинациях при саркомах, опухолях яичек, меланоме	В вену	7,5 мг/м22 раза в неделю в течение 3 нед, суммарно 20—25 мг/м2	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, сто­матит, хейлит, проктиты
Карминомицин	Саркомы мягких тканей, лимфо- и ретикулосаркомы	В вену	7,5 мг/м22 раза в неделю в течение 3 нед, суммарно 20—25 мг/м2	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сто­матит, флебиты, нарушения ЭКГ
Оливомицин	Опухоли яичка, тонзиллярные опухоли, ретикулосаркома	В вену, местно 0,5 % мазь	10 мг через день, суммар­но 150—200 мг	Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, нарушения ЭКГ
Вещества растительногопроисхождения
Винбластин	Лимфогранулематоз, хорионэпителиома матки, рак молочной железы	В вену	4 —10 мг/м21 раз в неделю, на курс 50 мг/м2.	Тошнота, лейкопения, тромбо­цитопения, алопеция
Винкристин (онковин)	Лейкозы, ретикулезы, нейробластома	В вену	1—2 мг/м2в неделю, сум­марная доза 18,5 мг/м2	Тошнота, рвота, полиневриты, паралитическая кишечная непроходимость
Прочие
Натулан (прокарбазин)	Лимфогранулематоз, ретикулосаркома	Внутрь	100—200 мг/м2ежедневно 3 нед, затем по 50—80 мг/м2суммарно 4,5—6,0 г/м2	Тошнота, рвота, потеря аппе­тита, тромбоцитопения, лейко­пения
Имидазолкарбо-ксамид (ДТИК)	Меланома	В вену	2—4,5 мг/кг в день 10 дней, суммарно 2,5—3 г	Тошнота, рвота, диарея, гепа­тит, гипертермия
Проспидин	Рак гортани, саркома Капоши, грибовидный микоз	В вену, в мышцу	100—400 мг через день или 2 раза в неделю. На курс до 6 г	Парестезии, головная боль, сонливость, нефрит, стоматит, алопеция, тошнота, рвота
Цисплатин (платидиам)	Опухоли яичка, яичника, рак шейки матки, легкого, лимфогранулематоз	В вену	30 мг/м капельно 1 раз в неделю или 60—120 мг/м2 каждые 3—5 дней	Тошнота, рвота, нефрит, лейко­пения, тромбоцитопения, сни­жение слуха, полиневриты, дер­матит
Гормональные препараты
Преднизолон	Острый лейкоз, хрониче­ский лимфолейкоз, лимфогранулематоз, ретикулез, поздние стадии рака молочной и предстательной желез	В вену, внутрь	20—40—60 мг/м2	Нарушение обмена, алкалоз, повышение содержания сахара в крови, невроз с возбужде­нием, бессонница, гирсутизм, пептические язвы
Тамоксифен	Рак молочной железы	Внутрь	10—20 мг 2 раза в день	Тошнота, рвота, головокруже­ние, метроррагия, кожная сыпь, тромбоцитопения

Противоопухолевые вещества природного происхождения представляют собой антибиотики,растительныеиферментныепрепараты. Из десяти разрешенных к приме­нению антибиотиков наиболее широкое применение находят адриамицин, блеомицин и дактиномицин. Растительные препараты получены из двух видов растений: барвинка розового (винбластин и винкристин) и безвременника (колхамин). С середины 70-х годов в клиническую практику введен ферментный препарат краснитин (син.:L-аспарагиназа), который используют при ост­ром лимфобластном лейкозе и гематосаркомах.

Гормональные препараты, обладающие противо­опухолевой активностью, относятся к числу андрогенов, эстро­генов, гестагенов, кортикостероидов. К этой же группе относится препарат, обладающий антиэстрогенным действием — зитазониум (тамоксифен). Эти препараты применяют при гормональнозависимых опухолях, таких как рак молочной железы, тела матки, предстательной железы и др. В состав распространенных комбинаций химиопрепаратов, используемых при лечении солид­ных опухолей и болезней кроветворной системы, входят кортикостероиды.

Механизм действия. Избирательным действием на опухолевые клетки химиопрепараты не обладают. Они влияют на пролиферирующие клетки любых органов и тканей. Это влияние осуществляется различными путями, но чаще всего путем нарушения синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к прекращению деления и разрушению опухоли. В зависимости от механизма действия химиопрепараты влияют на клетки, находящиеся в разных фазах клеточного цикла.

Клеточный циклсостоит из четырех фаз: митоза (М), пресинтеза (G1), синтеза (S) и премитоза (G2), последова­тельно сменяющих друг друга. Действие большинства противо­опухолевых препаратов не ограничивается одной фазой. Разное по степени выраженности влияние они могут оказывать на клетки, находящиеся в различных фазах митотического цикла. Чаще химиопрепараты воздействуют на клетки в фазе пресин­теза, несколько реже — в остальных фазах. При этом алкилирующие препараты путем реакции алкилирования соединяются с молекулами органических соединений, нарушая синтез ДНК и РНК и вызывая гибель клеток. Антиметаболиты делают клетки нежизнеспособными, включаясь в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре клеточных метаболитов. Механизм действия антибиотиков, растительных и гормональных препаратов многообразен и не всегда достаточно изучен.

Чувствительность опухолейк противоопухоле­вым препаратам неодинакова. При некоторых новообразованиях химиотерапия приводит к полному излечению больных. Такими высоко чувствительными опухолями являются хорионэпителиома матки, семинома яичка, опухоль Беркита, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфогранулематоз.

Хороший клинический эффект, выражающийся в значительном уменьшении размеров вплоть до полного исчезновения опухоли и продолжительной ремиссии, удается получить при раке яичников, тела матки, молочной и предстательной желез, мелкоклеточном раке легкого и раке гортани, гемобластозах, некоторых костных опухолях и ряде злокачественных новообразований у детей. Малой чувствительностью к химиотерапии обладает рак печени, поджелудочной железы, пищевода, почки, шейки матки, железистый и плоскоклеточный рак легкого.

Злокачественные опухоли различных органов чувствительны к определенным химиопрепаратам. Так, например, при раке же­лудка и кишечника у 20—25 % больных наблюдается эффект от лечения 5-фторурацилом и фторафуром, тогда как на другие препараты эти опухоли реагируют редко. Плоскоклеточный рак кожи, пищевода, гортани чувствителен к блеомицину; при мелко­клеточном раке легкого эффект может быть получен при приме­нении циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, производ­ных нитрозомочевины. Широким диапазоном чувствительности отличается рак молочной железы. На эту опухоль оказывают влияние циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, адриамицин, гормональные и другие препараты.

Показания к химиотерапии. Противоопухолевые препараты нашли широкое применение в онкологической практике. Их используют для паллиативного и радикального лечения злока­чественных новообразований.

В качестве самостоятельного метода радикального лечения химиотерапия применяется только при высокочувствительных опухолях. Значительно чаще ее назначают с паллиативной целью при распространенных формах злокачественных новообразований.

В последние десятилетия лекарственное лечение часто ис­пользуют совместно с хирургическим вмешательством и лучевой терапией. Такое комплексное лечение позволяет у многих боль­ных добиться существенного улучшения результатов, особенно при опухолях, чувствительных к химиопрепаратам. Последова­тельность лечебных мер при комплексном лечении зависит от вида и особенностей новообразования. Иногда химиотерапию назначают до оперативного лечения, добиваясь перевода распро­страненной опухоли в операбельное состояние. В других слу­чаях лекарственные препараты применяют после радикальной операции для уничтожения оставшихся в организме опухолевых клеток с целью профилактики метастазов и рецидива. Такую химиотерапию называют «адъювантной»; ее проводят повторны­ми курсами в течение продолжительного времени, в большинстве случаев до 1—2 лет после операции.

Методы введения химиопрепаратов. Химиопрепараты обычно вводят в вену или принимают через рот. Некоторые из них можно вводить внутриплеврально, внутримышечно, внутрибрюшинно, а также в спинномозговой канал (метотрексат).

Для повышения концентрации химиопрепарата в очаге пора­жения используют внутриартериальное и внутрикостное введе­ние. Внутриартериальную химиотерапию осуществляют путем ре­гионарной перфузии (кратковременное в течение 1—2 ч введе­ние больших доз лекарственного вещества в орган или часть тела, изолированную от общего кровотока, с использованием аппарата для искусственного кровообращения) или регионарной инфузии (периодическое введение небольших доз препарата в неизолированное артериальное русло пораженного органа). Оба метода интенсивно изучались в 70-х годах, в настоящее время интерес к ним вновь возрастает в связи с появлением новых аппаратов — дозаторов.

Побочные действия. Различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.Местное побочное действие выражаетсяв некрозе мягких тканей при попадании препаратов под кожу, в возникновении флеботромбоза и тромбофлебита вены, в кото­рую вводят лекарственное вещество. Такие осложнения доста­точно часты, поэтому внутривенное введение производится толь­ко врачом. Пункцию вены выполняют «пустой» иглой без шприца. Разные химиопрепараты вводят разными шприцами, медленно.

Общее токсическое воздействие химиопрепараты чаще всего оказывают на костный мозг, в результате чего наступает сниже­ние числа лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови. Столь же выражено влияние на эпителий желудочно-кишечного тракта, проявляющееся тошнотой, рвотой, поносом, а в некото­рых случаях изъязвлением слизистой и кровотечением.

Иногда наблюдаются поражения кожи и репродуктивных органов. Осложнения со стороны сердца, печени, легких, нерв­ной и других систем возникают реже. Обычно они связаны с особенностями используемого препарата. Так, например, для адриамицина характерна кардиотоксичность; блеомицин и произ­водные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный фиброз; 5-фторурацил приводит к изъязвлению слизистой пи­щеварительного тракта и желудочно-кишечным кровотечениям. Лечение винкристином и винбластином может явиться причиной токсических полиневритов; платидиам отличается нефротоксичностью; метотрексат, карминомицин, дактиномицин и др. — гепатотоксичностью. Проспидин вызывает головокружение и па­рестезии.

Степень выраженности побочных явлений возрастает при увеличении дозы химиопрепарата, но при одинаковых схемах лечения варьирует у разных больных. Иногда токсическое дей­ствие препаратов выражено минимально и почти не ощущается больным. В других случаях химиотерапия приводит к столь рез­ким побочным влияниям, что заставляет уменьшить дозу препа­рата или прекратить лечение.

Побочное действие химиопрепаратов может проявиться не­посредственно после введения препарата (рвота, тошнота, лихо­радка, аллергические реакции), на протяжении курса лечения или к концу его (лейкопения, деспепсический синдром, невро­логические и аутоиммунные нарушения), в течение ближайших 1,5—2 мес после окончания курса (лейкопения, гепатит, пораже­ние сердца и др.).

Противопоказания к химиотерапии. Токсическое влияние про­тивоопухолевых лекарственных препаратов иногда ограничивает возможность их клинического применения. Химиотерапия проти­вопоказана беременным, а также больным в терминальной ста­дии заболевания и в состоянии кахексии, при выраженной легочно-серечной недостаточности, тяжелых органических поражени­ях печени и почек с нарушением функции этих органов, декомпенсированном сахарном диабете.

Противопоказанием к использованию большинства химиопре­паратов служат выраженная анемия (Hbниже 60 г/л), лейкопе­ния (менее 3 х 10⁹/л), тромбоцитопения (менее 1 х 10⁹/л), а также выраженная аллергическая реакция на введение препа­ратов.

Принципиальные установки. Существует ряд основных поло­жений, которые необходимо учитывать, назначая химиотерапию онкологическим больным.

1. Недопустимо применение химиотерапии вместо хирургичес­кого вмешательства при злокачественных новообразованиях, которые могут быть радикально излечены оперативным путем. Исключение из этого правила допускается только при наличии у больного тяжелых сопутствующих заболеваний, препятствующих оперативному лечению, а также при категорическом отказе больного от операции. В последнем случае решение о применении химиотерапии может быть принято только консилиумом онко­логов, о чем в истории болезни или амбулаторной карте должна быть сделана мотивированная запись.

2. Эффективность лекарственных препаратов возрастает про­порционально концентрации их в очаге поражения, однако по­вышение дозы лимитируется токсическим влиянием на организм. Учитывая это, высокие разовые (ударные) дозы в практической онкологии применяются лишь в тех случаях, когда имеется возможность уменьшить токсичность введением специального ан­тидота (например, при метотрексате — лейковорина) или если больной нуждается в экстренной помощи. Подобная ситуация возникает при медиастинальном синдроме со сдавленней трахеи метастазами опухоли. Внутривенное введение ударной дозы циклофосфана (40—45 мг/кг массы тела) позволяет быстро купировать состояние удушья у больных.

3. Устойчивый эффект может быть получен, только при пов­торных курсах химиотерапевтического лечения. Это обусловлено тем, что при каждом курсе лекарственные препараты уничтожа­ют только определенную долю клеток злокачественной опухоли. Оставшиеся жизнеспособными клетки вскоре после прекращения лечения вновь начинают пролиферировать. Поэтому интервалы между курсами не должны превышать 1 мес. В то же время при повторных курсах опухоли могут приобретать устойчивость к лекарственным препаратам. В таких случаях смена препаратов позволит повысить эффективность лечения.

4. Эффективность лечения повышается при использовании комбинации препаратов. В течение длительного времени исполь­зовалась монохимиотерапия, применение двух и более химиопре­паратов одновременно считалось недопустимым. В настоящее время доказана ошибочность этого положения. Лечение больных комбинацией химиопрепаратов является основной методикой химиотерапии. Обычно применяют препараты различных групп с разным механизмом действия на клетку. Применение комбина­ций, подобранных по такому принципу, позволяет повысить эффективность лечения.

Некоторые из разработанных комбинаций оказались настоль­ко эффективными, что используются в качестве оптимальных стандартных схем при лечении ряда злокачественных опухолей. Так, при злокачественных лимфомах широко применяет схемы VAMP, 7х3, ВАСОР, при лейкозах — СОР,VAMP, при лимфо­гранулематозе используют МОРР,CVPPи др., при раке молоч­ной железы — схемуCMF, при раке легкого —CAMPи т. д.

5. В процессе и после окончания химиотерапии необходимо тщательное наблюдение. Регулярно следует производить общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов. Периодичность исследования зависит от особенностей токсического действия препаратов. Так, во время лечения циклофосфаном достаточно еженедельного исследования крови. Рубомицин, цитозар, схемы ВАСОР, СОР требуют анализа крови перед каждым введением препарата.

При снижении количества лейкоцитов менее 3,9—2,5-10⁹/л или тромбоцитов менее 11,0—7,5-10⁹/л дозу большинства препаратов уменьшают вдвое, а при дальнейшем снижении числа лейкоцитов или тромбоцитов химиотерапию прекращают. Своевременно должна быть начата гемостимуляция переливанием эротроцитарной массы (при анемии), лейкоцитарной и тромбоцитарной взвеси.

С целью профилактики и лечения диспепсических явлений (применяют седативные и антигистаминные препараты, инъек­ции спленина, церукала; внутрь назначают колибактерин, канамицин и сульфаниламиды. Лечение других, реже встречающихся осложнений химиотерапии производят по общим правилам.