V. Влияние антигенного дрейфа на иммунитет

Уникальная способность вирусов гриппа периодически значительно и незначительно изменять свои поверхностные антигены уже обсуждалась в гл. 10. Нет сомнений, что значительные сдвиги в антигенной структуре НА вирусов гриппа А, происходящие примерно каждое десятилетие, опрокидывают защитные механизмы иммунитета и обусловливают пандемии гриппа. Последствия незначительного дрейфа антигенной структуры НА и NA, который имеет место в пределах существования данного подтипа вируса гриппа, менее понятны. С появлением иовых вариантов, не идентичных прототипным штаммам, антитела, выработанные в ответ на инфекцию исходным штаммом, в серологических тестах реагируют в меньшей степени, и у большей части популяции антитела -к новому варианту не обнаруживаютоя. В результате должностные лица, ответственные за определение вакцинных формул, сталкиваются с трудной проблемой выбора, дает ли величина антигенного изменения право на пересмотр

состава вакцины, и создается неопределенность относительно того, защищены ли адекватным образом от нового варианта люди, предварительно зараженные прототипным штаммохм.

К несчастью, данные относящиеся к этим вопросам, ограничены и приводят к (противоречивым заключениям, в частности потому, что вариации НА- ,и NA-антигенов происходят ■независимо и что .защитные эффекты антител .к NA не всегда в достаточной мере принимались во внимание.

А. АНТИГЕННЫЙ ДРЕЙФ НА

Очень возможно, что постепенно происходящие изменения в антигенной структуре НА существенны для выживаемости вирусов гриппа. Несомненно, что .вследствие этих изменений лица, которые должны быть устойчивы ж инфекции предшествующим вариантом лрототипного штамма, заражаются и переносят инфекцию другим чувствительным членам популяции. Однако совсем не определено, в равной ли мере воздействуют небольшие антигенные изменения НА на устойчивость к заболеванию. Экспериментально было показано, что мыши, иммунизированные вирусом 1968 г. H3N2, были менее устойчивы к инфекции рекомбинантным -вирусом, содержащим НА, полученный от (более позднего варианта, чем к инфекции ре-комбинантом с гомологичным НА. Однако при дозе вводимого вируса 100 мышиных ИД50 титры вируса в леших -были заметно снижены и поражения легких отсутствовали даже после инфицирования вирусом, содержащим отличающийся НА (Schulman, 1973). Не 'было проведено каких-либо сравнимых исследований на людях, в которых были бы исключены защитные действия антител к NA, но наблюдения, сделанные после иммунизации вакциной, содержащей прототипные штаммы вируса, свидетельствуют о защите против заболевания, вызываемого более поздними вариантами, почти сравнимой по эффективности со случаем, когда вакцинный и эпидемический штаммы содержат идентичные НА (Meiklejohn, 1958; Stiver et al., 1973; Hoskins et al.,. 1973). У вируса гриппа типа В не отмечены значительные антигенные изменения НА, характерные для вирусов гриппа типа А, но постеленный дрейф НА имеет место и у него. Возможно, эти антигенные изменения благоприятствуют выживаемости вируса, но наблюдение, что вирус гриппа В обычно не вызывает тяжелых заболеваний у взрослых, частично может быть связано е остаточными защитными воздействиями антител, полученных от встречи с предыдущими штаммами. Из этого предположения не должно следовать, что небольшие антигенные изменения НА не влияют на резистентность к заболеванию, но оно предполагает, что резистентность к инфекции .может -быть затронута более глубоко.

ИЕРАРХИЯ ВИРУСОВ ГРИППА А

Принимая несколько иную точку зрения на антигенную изменчивость, Fazekas de St. Groth (1969) предположил, что между штаммами -в пределах одного подтипа существует асимметричное распределение, состоящее в том, что в РТГА наблюдается большая степень перекреста при исследовании антител к -более поздним («старшим») штаммам по отношению к более раннему («младшему») вирусу, чем это наблюдается при эквивалентном титровании. Размышляя над этими наблюдениями, Fazekas предположил, что идеальная вакцина должна содержать наиболее старший штамм, который может быть выделен после ряда серийных пассажей в присутствии антител. Была приготовлена вакцина, содержащая вариант вируса H3N2, но окажется ли лабораторный вариант антигенно-идентичным вариантам, которые появляются в природе, и окажется ли вакцина более эффективной, чем вакцины традиционные, еще предстоит определить (см. обсуждение в гл. 10). Существенно, что антигенные вариации среди различных изолятов, как было установлено, более выражены в конце периода существования данного подтипа, чем вначале (Dowdle et al., 1974). В связи с этим крайне трудно предсказать заранее, какой вариант будет с наибольшей вероятностью доминировать через 5—10. лет после появления нового подтипа.

Б. АНТИГЕННЫЙ ДРЕЙФ NA

Значительные изменения антигенной структуры NA происходят, по-видимому, у вируса гриппа типа А реже, чем заметные антигенные сдвиги НА, но постепенно развивающиеся незначительные изменения NA, независимо от изменений, имеющих место в НА-антигене, были отмечены. Иммунологическое и (эпидемиологическое значение антигенного дрейфа NA не было определено, но экспериментально 'было показано, что у мышей, иммунизированных выделенной очищенной NA N2 1957 г., больше снижался титр вируса в легких при введении им вируса, содержащего идентичную NA, чем при введении вируса, содержащего неидентичную NA N2 1968 г. (Schulman, 1970). Если антитела к NA играют важную роль в уменьшении переноса гриппа, можно ожидать, что мутанты с антигенно измененной NA должны иметь некоторое селективное преимущество.

VI. ГЕТЕРОТИПИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ

Классификация вируса гриппа типа А но серотипам основана на серологических перекрестных реакциях в тестах РТГА ,и РТНА (World Health Organization Commitee on

Influenza Virus Nomenclature, 1971). В значительной степени оправдано, что иммунитет, опосредованный антителами к НА, рассматривается как специфический для серотипа, т. е. ограничен штаммами вируса, реагирующими с антителами в общепринятых РТГА. Однако имеются некоторые предположения, что могут существовать едва уловимые антигенные сходства в НА вирусов, которые не дают перекрестов в РТГА или в реакции нейтрализации. Например, было показано, что антитела к выделенному НА НО реа-гируют с разрушенным вирусом H1N1 в реакциях двойной иммунодиффузии (Schild, 1970; Baker et al., 1973) и одиночной радиальной иммунодиффузии (ом. гл. 11). Фактически реакции перекреста НО и HI антигенов можно обнаружить и в РТГА с определенными штаммами вирусов (Sugiura, Kjlbourne, 1966). Неудачи использования вакцин, связанные с появлением вариантов, обладающих отличиями НА-антигенов, делают очевидным заключение, что иммунные механизмы, основанные на таких едва уловимых антигенных взаимоотношениях, не являются очень сильными. Тем не менее возможно, что предшествующее «знакомство» с вируса1ми одного подтипа может воздействовать на иммунный ответ при воздействии вируса другого подтипа.

Из первых опытов по иммунитету -к гриппу, проведенных в Англии и в Советском Союзе, стало очевидно, что иммунизация животных путем инфицирования их вирусом гриппа А одного серотипа увеличивает резистентность к вирусу другого подтипа при отсутствии видимых нейтрализующих антител к гетеротипичеокому .штамму. В свете современных знаний возможно, что повышенная резистентность в большей своей части была обусловлена антигенно близкими NA у двух вирусов. Впоследствии Henle и Lief (1963) наблюдали, что после повторяющихся инфекций морских свинок вирусом H1N1 появляются нейтрализующие антитела, реагирующие с вирусами HswlNl, H0N1 и H2N2. Опыты на мышах показывают, что даже одиночная инфекция вирусам H0N1 обеспечивает частичную резистентность .к вирусу H2N2 и что такой антигенный ответ на Н2 НА был более выражен у животных, ранее инфицированных гетеротипическим вирусом (Schul-raan, Kilbourne, 1965). Аналогичные наблюдения за измененным антигенным ответам у животных, «инициированных» предварительной гетеротилической инфекцией, были сделаны на хорьках (McLaren, Potter, 1974) и хомяках. Potter и со-авт. (1973b) провели опыты по переносу способности к инициированному ответу вместе с клетками селезенки от предварительно инфицированных животных. Взятые вместе эти наблюдения дают основание предполагать, что НА вирусов гриппа А различных серотипов несут общие минорные антигенные детерминанты. Хотя это антигенное родство не явля-

ется очевидным в обычных серологических тестах или не отражается в; значительной тетерологической резистентности у человека, оцо, вероятно, играет роль в расширении иммунного ответа после множественных инфекций, и в его усилении при инфекции или иммунизации гетерологичным вирусом. Следует; отметить, что не ясно, необходимо ли для этого эффекта предшествующее инфицирование гетеротипическим шта1ммом, или аналогичные результаты могут быть достигнуты путем инъекции вакцины, даваемой в большой дозе или с адъювантом (Hennessy, 1967).