IV. Структурное и функциональное родство вирусов гриппа с другими рнк-содержащими вирусами

Ответы на загадки антигенной изменчивости и широкого распространения некоторых штаммов вируса гриппа, 'несомненно, должны быть заключены в особенностях структуры и функционирования вирионов. Другими словами, необычное биологическое поведение вируса может быть скоррелировано с особенностями его химического состава и структуры. Если вирусы гриппа сравнить с другими РНК-содержащими вирусами животных (табл. 5), станет ясно, что они очень сходны с парамиксовирусами и совершенно отличны от тогавирусов и рабдовирусов, которые, так же как и вирусы гриппа, строят свою внешнюю оболочку из плазматических мембран клетки-хозяина. Подобно другим оболочечным РНК-содержащим вирусам (см. табл. 5), вирусы гриппа отпочковываются от поверхности клетки во время заключительного этапа формирования и высвобождения зрелого вириона, включая в свой состав липиды клетки-хозяина. Гликозидирование полипептидов, образующих вирусные оболочечные «шипы», происходит в результате действия ферментов клетки непосредственно перед финальным актом вирусной репликации (см. гл. 2 и 8).

Относительную неспецифичность процесса отпочковывания доказали после того, как обнаружили, что при двойном инфицировании клеток с помощью вирусов гриппа и парагриппа (Granoff, Hirst, 1954) и даже гриппа и рабдовирусов (Lavada, Rosenbergova, 1972) может возникнуть 1фенотипиче-ское смешивание или замещение вирусных оболочечных компонентов с возникновением вирусных псевдотипов.

Если антигенная изменчивость каким-то образом связана со склонностью вирусов гриппа ж генетическим перестройкам, это должно объяснять отсутствие подобной изменчивости у реовирусов. Как было показано ранее (Kilbourne, 1973), в неактивных или дефектных частицах реовируса не происходят антигенные перестройки (Fields, 1971), как это наблюдается в таких же частицах вируса гриппа, поэтому такой путь генетической амплификации для них не осуществляется. Обнаруженная 'неспособность вирусов гриппа существовать в стабильном или персистентно-ассоциированном виде с клеткой-хозяином или ее геномам либо каким-либо внешним резервуаром может диктоваться его потребностью в постоянных антигенных изменениях, являющихся механизмом его борьбы за существование.

V. Антигенная изменчивость вируса гриппа и ее отличие от антигенной изменчивости других инфекционных агентов

Для большого числа организмов антигенные свойства их белковых или углеводных компонентов настолько стабильны, что могут служить таксономическими 'признаками. Основные антигенные варианты вирусов могут быть отобраны для лабораторного изучения и идентифицированы с помощью таких тонких методов антигенного анализа, как кинетическая нейтрализация или уменьшение размера бляшек в присутствии антисыворотки (Wecker, 1960). Такие основные изменения внутри типа (например, полиовирусы) недостаточны, чтобы вызвать заметную перекрестную иммуногенность между различными штаммами, и наличие их скорее доказывает, что опровергает концепцию антигенной стабильности как почти универсальной характеристики инфекционных агентов.

Известным исключением из этого правила (в дополнение к вирусам гриппа) могут считаться организмы рода Borrelia, подверженные значительным антигенным изменениям даже тогда, когда они инфицируют одного хозяина. Действительно, возвратный характер лихорадки во время заболевания, которое Borrelia вызывает у млекопитающих, был объяснен повторяющимся появлением во время болезни микроорганизмов с новыми антигенными свойствами (Felsenfeld, 1965). Такого рода возвратные явления, повторяющиеся спустя несколько недель после .начала болезни, если они связаны с антигенными изменениями спирохеты, должны свидетельствовать об аномально высокой скорости и степени мутационного процесса. С другой стороны, по крайней мере в одной работе было описано обнаружение нескольких вариантов Borrelia у 'крыс при заражении отдельного животного (Schuhardt, Wilkerson, 1951) и около девяти вариантов Borrelia найдено в клещах, переносящих эту спирохету (Cunningham, Frazier, 1935). Это, возможно, указывает на то, что предсуществующие антигенные варианты, размножающиеся с различной скоростью, ответственны за возвратный характер заболевания. Учитывая неадекватность существующих в настоящее время методов антигенного анализа Borrelia и то, что «мы еще не в состоянии характеризовать и дифференцировать штаммы по их антигенной реактогенности» (Turner, 1965), сравнение описанного явления с документированными исследованиями вирусов гриппа нельзя считать в настоящее время сколько-нибудь полезным.

Антигенные изменения во время инфекционного процесса были описаны при естественном и экспериментальном трипаносомозе и малярия. Эти изменения были скоррелированы со случаями возвратных симптомов лихорадки, которыми характеризуются эти заболевания. В настоящее время считают, что в трипаносомах антигенные изменения возникают за счет фенотипической (модификации поверхностных гликопротеидов паразита, в результате чего этот организм фактически имеет сменную оболочку (Vickerman, 1969; Vickerman, Luckins, 1969). Эти поверхностные антигены теряются при лабораторном культивировании простейших и после того, как метациклически измененная трипаносома пройдет цикл развития в переносчике происходит возвращение к исходному антигенному типу (Vickerman, 1969). Таким образом, антигенные генотипы, по-видимому, возникают не за счет мутации и селекции подобно вирусам гриппа. Таким же образом изменение поверхностных антигенов мерозоита при экспериментальной малярии у обезьян может иметь отношение к явлению, не связанному с иммуноселекцией. Скорее всего, это изменение может отражать «фенотипическую регуляцию с помощью специфических иммуноглобулинов» (Brown, 1973). Кроме того, искусственная иммунизация мерозоитной вакциной вызывает иммунный ответ, более широкий и менее специфичный, чем ответ на само заболевание (Mitchell et al., 1974). Это указывает на то, что иммунологические варианты обладают общими антигенными детерминантами

Имеются некоторые указания на то, что в неклассифицированном РНК-содержащем вирусе инфекционной анемии свиней постоянно могут происходить антигенные изменения, сопровождаемые явлениями возвратной лихорадки (Копо et al., 1973). Однако авторы, обнаружившие это явление, осторожно отмечают, что использованные ими 'методы клонирования были несовершенны. Таким образом, эту интересную систему необходимо изучить более подробно, прежде чем сравнивать ее изменчивость с изменчивостью вируса гриппа.

По всей вероятности, другие неперсистирующие организмы (особенно инфицирующие «летки дыхательных путей) встречают трудности в борьбе за существование в связи с тем, что в процессе дивергентной микроэволюции представлены несколькими, по-видимому стабильными в антигенном отношении, типами, существующими и циркулирующими одновременно (риновирусы, аденовирусы, пневмококки и стрептококки). В случае риновирусов, например конкуренция между отдельными серотипами вируса за один и тот же хозяйский субстрат может происходить за счет интерференции достаточного числа чувствительных к данному серотипу вируса хозяев. Уникальность же вируса гриппа состоит в исчезновении вариантов и подтипов и превалировании одного серотипа вируса. Можно предположить, что вирусы гриппа существуют в сбалансированном с высокой точностью равновесии даже при очень разобщенном взаимодействии с человеком, когда имеется беспощадная конкуренция между отдельными вариантами этого вируса.