Глава 10. Применение стабилизаторов настроения 459

(1992) обнаружил у 6 из 10 больных с быст­рой сменой фаз явления гипотиреоидизма (на основании результатов теста на стимуляцию ти-реотропин-рилизинг гормона) [45]. После добавления к проводимой терапии тирокси­на среднее число аффективных приступов в течение года уменьшилось на 75% (с 9,7 до 2,2).

Bauer и др. в открытом клиническом испы­тании дополнительно к установившейся схеме лечения назначали 11 больным с быстрой сме­ной фаз высокие дозировки левотироксина нат­рия [46]. Дозировка левотироксина увеличива­лась на 0,05-0,1 мг/сут каждые 1-2 недели до появления признаков выраженного улучшения или до момента возникновения побочных яв­лений, препятствующих дальнейшему повыше­нию дозировок препарата. В результате показа­тели по оценочным шкалам как депрессии, так и мании в сравнении с исходным уровнем зна­чительно уменьшились. Эти данные указывают, что левотироксин в дозировках, достаточных для повышения уровня концентрации гормона в общем кровотоке, может способствовать фор­мированию ремиссии как при депрессивных, так и при маниакальных состояниях у больных биполярным расстройством, которые раньше отличались терапевтической устойчивостью.

Результаты этого исследования дополняют данные других работ, указывающих, что многие больные с отсутствием терапевтической реак­ции страдают субклиническими формами гипо­тиреоидизма. Назначение таким больным тире-оидных гормонов способствует значительному улучшению их клинического состояния. Изуче­ние этого вопроса необходимо продолжить в условиях контролированных испытаний.

Вальпроаты (ВПА)

ВПА выпускаются в различных формах, вклю­чая дивалпроэкс натрия (т. е. препарат, состоя­щий из вальпроата натрия и вальпроевой кис­лоты), дипропилацетиловую кислоту и близкие ей вальпромид и дипропилацетамид. Первые сообщения об их положительном действии при лечении аффективных расстройств появились в 60-х годах. Европейский опыт был сконцент­рирован на применении препарата при поддер-

живающей терапии МДП. При этом больные постоянно принимали вальпроат или валпро-мид на протяжении десяти лет в виде моноте­рапии или в дополнение к другим психотроп-ным средствам. Несколько исследователей изу­чали также применение препарата при остром маниакальном состоянии обычно в сочетании с антипсихотическими средствами. Они проде­монстрировали положительное действие пре­парата, которое позволяло существенно сни­зить дозировки антипсихотических средств [47]. Противосудорожная эффективность ВПА, возможно, связана с его способностью повы­шать уровень ГАМК в ЦНС. В связи с быстрым всасыванием препарата пиковая концентрация в крови достигается за 1-4 ч при его перораль-ном приеме, а период полувыведения составля­ет 6-16 ч. Метаболизм препарата происходит в печени, и выводится он с мочой. ВПА обла­дает способностью интенсивно связывать­ся с белками, и при уровне концентрации в плазме крови ниже 45-50 мкг/мл он не достигает состояния насыщения в месте действия. Таким образом, этот уровень может быть принят за минимальный по­рог для проявления его психотропного действия.

Показания и противопоказания

Дивалпроэкс натрия (Депакот) - единст­венный, кроме лития, на сегодняшний день препарат, зарегистрированный FDA для лечения маниакальной фазы при биполярном расстройстве. Этот препарат может оказывать положительный эффект при лечении больных, устойчивых к терапии ли­тием (см. гл. 9). Так же, как литий и КБЗ, препа­рат не оказывает терапевтического действия при лечении депрессивной фазы. Имеются также ограниченные данные о том, что отсут­ствие реакции на одно противосудорожное средство (например, КБЗ) не означает обяза­тельно недостаточную реакцию на другое сред­ство (например, дивалпроэкс) [48, 49]. Дивал­проэкс противопоказан больным с тяжелыми заболеваниями печени, в период беременности и при повышенной чувствительности к этому препарату.

Терапевтическая эффективность

Lambert и др. (1966) первоначально изучали ВПА в серии клинических испытаний у больных с различными нозологическими состояниями [50]. Позже в ходе 12 исследований (в большин­стве своем открытых клинических испытаниях) было проведено наблюдение 297 больных в остром состоянии. В общем частота формиро­вания средней и выраженной терапевтической реакции на ВПА составила 56%. Только одно из этих исследований с 17 больными соответство­вало жестким методическим требованиям с ис­пользованием двойного слепого метода и орга­низацией плацебо контроля [51].

Brennan и др. (1984) наблюдали положи­тельную терапевтическую реакцию на ВПА у шести из восьми больных с острым мани­акальным состоянием [52]. После этого у всех больных лечение было прекращено, но только у одного из них возникли признаки обостре­ния, которые быстро купировались после во­зобновления назначений.

Emerich и др. (1985) после первоначально­го плацебо периода обнаружили положитель­ную реакцию на ВПА у четырех из пяти боль­ных, однако в сообщении не упоминался по­следующий плацебо период [53].

В общем частота возникновения реакции на ВПА составила 61%, однако ряд методологи­ческих проблем затрудняет интерпретацию этих результатов. Так, большинство больных на­блюдалось без соблюдения принципов слепого исследования; препарат чаще всего применял­ся в комбинации с другими психотропными средствами; уровень концентрации препарата в крови, как правило, не измерялся; формаль­ные диагностические критерии по стандарт­ным шкалам клинической оценки чаще всего не использовались.

Вальпроат в сравнении с плацебо

Только в течение нескольких последних лет бы­ли получены убедительные доказательства ран­нее высказываемых предположений о том, что этот препарат является эффективным сред­ством терапии острого маниакального состоя­ния [52, 53]. В двух исследованиях первого класса оценивалась эффективность дивал-

проэкса в сравнении с плацебо при лече­нии острого маниакального состояния.

В первом двойном слепом рандомизиро­ванном исследовании Pope и др. (1991) 36 боль­ных с терапевтической резистентностью к литию получали в течение трех недель назна­чения дивалпроэкса или плацебо [51]. Эффек­тивность дивалпроэкса была значительно выше, чем эффективность плацебо (12 из 17 больных проявили реакцию на дивалпроэкс, и только 6 из 19 — на плацебо). Высокий уровень концен­трации препарата в крови на ранних этапах ле­чения (2-6 день) являлся предиктором положи­тельной терапевтической реакции, а быстрая смена фаз, выраженная эйфория или дисфория, указания на аффективные расстройства в се­мейном анамнезе, тяжесть маниакального со­стояния и ЭЭГ нарушения не могут быть пре­дикторами реакции [54].

В ходе второго исследования Bowden и др. (1994) получили наиболее четкие в на­стоящее время доказательства терапевти­ческой эффективности дивалпроэкса при лечении острого маниакального состоя­ния. В своем мультицентровом исследова­нии они проводили лечение 179 больных с использованием дивалпроэкса и сравни­вали полученные результаты с действием плацебо и лития. Исследование проводи­лось с использованием двойного слепого метода и рандомизированным назначени­ем терапии [55]. Значительное улучшение со­стояние больных наблюдалось:

• У 48% в группе больных, принимавших дивал­проэкс (n=69).

• У 49% в группе больных, принимавших литий (п= 36).

• У 25% в группе больных принимавших пла­цебо (п=74).

Таким образом, терапевтический эффект в обеих группах с активными лекарственными препаратами был значительно выше, чем в группе плацебо (/?=0,004 для дивалпроэкса; р= 0,025 для лития). В сравнении с плацебо наи­больший эффект у больных в группе с назна­чениями дивалпроэкса наблюдался в отноше­нии симптомов повышенного настроения, утра-