Клиническая фармакология

При расчете дозы на кг МТ не принимаются во внимание многие другие факторы, такие как

• Диспропорция жидкостных пространств организма;

• Незрелость путей биотрансформации в печени

• Повышенный кровоток в органах

• Сниженная связывающая способность плазменных белков

• Интенсивный обмен веществ

Эти факторы необходимо учитывать в каждом случае индивидуально.

Ингаляционные анестетики

Высокая альвеолярная вентиляция, относительно низкая ФОЕ (т.е. высокое отношение минутной вентиляции к ФОЕ) и высокий удельный вес хорошо васкуляризованных тканей - причины быстрого прироста альвеолярной концентрации анестетика.

Коэффициенты распределения кровь/газ для изофлюрана и галотана у новорожденных ниже, чем у взрослых. Все эти факторы способствуют быстрой индукции ингаляционной анестезии и быстрому пробуждению после отключения подачи анестетика.

МАК у детей младшего возраста выше, чем у новорожденных и взрослых.

АД у новорожденных и детей младшего возраста сильнее реагирует на действие ингаляционных анестетиков, вероятно, в результате незрелых компенсаторных механизмов (таких, как вазоконстрикция и тахикардия) и выраженной депрессии миокарда.

Риск индуцированной галотаном дисфункции печени у подростков значительно ниже, чем у взрослых.

Галотан

Галотан у детей вызывает постепенную потерю сознания (в течение 1-2 минут), не раздражает слизистые оболочки дыхательных путей. При дальнейшей его экспозиции и увеличении вдыхаемой концентрации до 2,4-4 об% через 3-4 мин от начала ингаляции наступает полная потеря сознания. Галотан обладает относительно низкими анальгетическими свойствами, поэтому его обычно комбинируют с закисью азота или наркотическими анальгетиками. Галотан обладает отчетливым бронхолитичесим действием, что, возможно, связано с бета-адренергической стимуляцией, влиянием на цАМФ и, следовательно, с расслаблением гладких мышц бронхиол. В связи с этим он может быть особенно полезен у детей с бронхиальной астмой.

Галотан отличается от других галогенсодержащих анестетиков тем, что он резко повышает чувствительность к экзогенным катехоламинам, поэтому их введение в ходе анестезии галотаном противопоказано.

У непремедицированных новорожденных снижение АД сист. составляет в среднем до 70% в сравнении с контролем из-за прямой депрессии миокарда. Столь же характерна и брадикардия. Однако эти побочные эффекты могут быть предупреждены предварительной в/в или в/м атропинизацией в дозе 20 мкг/кг.

У детей сообщения о развитии галотанового гепатита чрезвычайно редки. Тем не менее, использование галотана не может быть рекомендовано у детей с патологией печени.

Энфлюран

Депрессивное действие на дыхание выражено. Кардиодепрессивный эффект Этрана выражен даже больше, чем у галотана, однако он в 3 раза менее его повышает чувствительность к экзогенным катехоламинам и поэтому может быть использован у детей, получающих эпинефрин (адреналин).

При концентрации Этрана более 2,5% на ЭЭГ обнаруживаются спайки эпилептиформной активности, которые увеличиваются при гипокапнии и уменьшаются при гиперкапнии, хотя клинически при низких концентрациях (0,5-1,5%) обнаружена антиэпилептиформная активность. В связи с этим у детей с эпилепсией высокие концентрации Этрана должны использоваться с осторожностью.

Возможны кашель и ларингоспазм при индукции

Изофлюран

К недостаткам изофлюрана следует отнести увеличение при индукции продуктивной секреции дыхательных путей, кашля и достаточно частые (более 20%) случаи ларингоспазма у детей. Поэтому есть рекомендации о проведении индукции у детей с помощью галотана с последующим переходом на изофлюран.

Севофлюран

Индукция и выход быстрее предыдущих, нет раздражающих эффектов. Однако наибольший гипотензивный эффект наблюдается именно у новорожденных. Нестабилен в контакте с натронной известью. Нефротоксичен. Метаболизация печенью в 10 раз выше таковой у изофлюрана, но во столько же раз ниже галотановой.

Десфлюран

Равно изофлюрану имеет раздражающий эфирный запах и неприемлем для индукции из-за респираторных осложнений. Однако у него самые быстрые индукция и выход из анестезии. Наименее токсичен для печени - метаболизация всего лишь 0,02%. Самый дорогой по цене, в связи с чем рекомендуется использовать закрытый контур.

Закись азота

У новорожденных в концентрации 60% вызывает такую же депрессию миокарда, как 0,6 МАК галотана или изофлюрана.

Используется в концентрациях не более 3:1 по отношению к кислороду (более высокие концентрации чреваты развитием гипоксемии). При индукции закись азота может вызвать очень быстрое вытеснение азота, и в связи с этим вызвать выраженное растяжение кишечника, резкое увеличение врожденной легочной эмфиземы или нарастание пневмоторакса.

Поэтому при индукции сначала производят денитрогенизацию с помощью ингаляции 100% кислорода через маску в течение 4-5 мин, а уже затем начинают ингаляцию закиси азота. Напротив, в конце анестезии после прекращения ингаляции закиси азота она продолжает в соответствии с законами диффузии определенное время поступать из крови в легкие. В связи с этим нельзя сразу переходить на дыхание атмосферным воздухом, а в течение 4-5 минут давать больному кислород.

Внутривенные анестетики

Барбитураты.

Более токсичны для новорожденных, чем для взрослых в связи с большей проницаемостью ГЭБ, а также низкой способностью к оксидации их печенью новорожденных, что обусловливает длительную элиминацию.

Тиопентал

У новорожденных фракция несвязанного препарата вдвое превышает таковую у старших детей и взрослых. Время элиминации более чем в три раза превышает таковое у взрослых (19,9 против 6,1 часа). Средняя эффективная индукционная доза тиопентала у новорожденных составляет 4-5 мг/кг в сравнении с 7-8 мг/кг у детей грудного возраста и 5-6 мг/кг у более старших детей. Барбитуровая кардиореспираторная депрессия может быть частично предупреждена ведением 10 мкг/кг атропина.

Тиопентал натрия у детей используется в основном для индукции в/в в дозе 5-6 мг/кг, в возрасте до года 5-8 мг/кг, у новорожденных 3-4 мг/кг. Потеря сознания наступает через 20-30 сек и продолжается 3-5 мин. Если требуются поддерживающие дозы, они составляют 0,5-2 мг/кг. У детей используют 1% раствор. Как и большинство других гипнотиков, тиопентал натрия не обладает аналгетическими свойствами.

Важно отметить, что у детей тиопентал метаболизируется в 2 раза быстрее, чем у взрослых.

Побочные эффекты

Препарат токсичен при подкожном или внутриартериальном введении. Обладает гистамин –осовобождающим эффектом. Вызывает депрессию дыхания, причем у детей легко возникает апноэ. Обладает слабым вазодилятирующим эффектом и вызывает депрессию миокарда. Активирует вагусную реакцию. Отрицательные гемодинамические эффекты особенно выражены и, следовательно, опасны у детей с гиповолемией. Тиопентал повышает рефлексы с глотки, может вызвать кашель, икоту, ларинго- и бронхоспазм. У некоторых больных имеется толерантность к тиопенталу. причем у детей она бывает реже, чем у взрослых.

Премедикацня промедолом у детей позволяет приблизительно на 1/3 уменьшить индукционную дозу.

Кетамин

У детей используется широко как для индукции, так и для поддержания анестезии. Показания для использования кетамина в педиатрической анестезиологии достаточно широки. Как монопрепарат он может использоваться при проведении болезненных манипуляций, катетеризации центральной вены и перевязках, малых хирургических вмешательствах. Как компонент анестезии показан при индукции и при поддержании вместе с другими средствами.

Очень удобен для индукции в виде внутримышечных инъекций: для детей до года дозы равны 10-13 мг/кг, до б лет - 8-10 мг/кг, более старших - 6-8 мг/кг. После в/м введения эффект наступает через 4-5 мин и длится 15-20 мин. Дозы для в/в введения составляют 2 мг/кг; эффект развивается в течение 30-40 сек и длится около 5 мин.

Для поддержания анестезии используется в основном в виде постоянной инфузии со скоростью 0,5-3,0 мг/кг/час. Введение кетамина сопровождается стимуляцией гемодинамики - повышением артериального давления и частоты сердечных сокращений на 20-30%; кетамин обладает бронходилятирующим эффектом, что главным образом связано с его симпатомиметической активностью.

Увеличивает внутриглазное давление. Введение препарата у более старших детей сопровождается неприятными сновидениями и галлюцинациями, которые могут быть уменьшены с помощью совместного введения бензодиазепинов или введением пирацетама. Приблизительно у трети детей в послеоперационный период наблюдается рвота.

Новорожденные и дети младшего возраста характеризуются повышенной резистентностыо к действию кетамина. Механизмы биодеградации, за которые отвечает цитохром Р-450, становятся зрелыми уже через месяц после рождения.

Обладает хорошим аналгетическим эффектом

При использованиии кетамина обязательна премедикация атропином – 20 мкг/кг (кетамин вызывает у детей гиперсаливацию и бронхоррею, хотя и обладает бронхорасширяющим эффектом)

Противопоказаниями для введения кетамина являются патология ЦНС, связанная с внутричерепной гипертензией. артериальная гипертензия. эпилепсия, психические заболевания, гиперфункция щитовидной железы.

Имеются данные о негативном влиянии кетамина на дальнейшее интеллектуальное развитие ребенка.

Пропофол

При индукции анестезии у детей его дозировки значительно выше, чем у взрослых: рекомендуемая доза для взрослых составляет 2-2,5 мг/кг, для детей младшего возраста - 4-5 мг/кг.

Для поддержания анестезии рекомендуется постоянная инфузия у взрослых с начальной скоростью 10-12 мг/кг/час, у детей - около 15 мг/кг/час.

Фармакокинетика пропофола у детей от 1 до 3 лет значительно отличается от более старших детей и взрослых. Так, клиренс пропофола, который высоко зависим от печеночного кровотока, у детей 1-3 лет на 20-55% выше. чем у более старших и взрослых (соответственно 0.048-0.049 и 0,030-0,034 л/кг/мин). Это может быть связано с более высоким печеночным кровотоком у детей этой группы.

Объем распределения у детей 1-3 лет на 30-80% выше, чем у более старших (0,95-1,03 и 0,52-0,72 л/кг соответственно) и у взрослых (0,35 л/кг). В связи с этим у детей 1-3 лет плазменная концентрация пропофола ниже после введения одной дозы в расчете на вес и, следовательно. индукционная доза и скорость инфузии должны быть выше, чем у более старших детей, а у них - выше, чем у взрослых.

Боли при инъекции могут быть купированны одновременным введением лидокаина (1 мг на 1 мл пропофола). Пропофол у большинства детей вызывает преходящую депрессию дыхания (эпизоды апноэ более 30 сек у 50% детей). При его введении наблюдается дозозависимая артериальная гипотония - болюсное введение сопровождается снижением систолического, диастоличсского и среднего АД у детей на 5-25%, у взрослых до 35% вследствие снижения сосудистого сопротивления; отмечено повышение вагусного тонуса и брадикардии.

При индукции пропофолом у 14% наблюдается возбуждение. при поддержании - у 20% спонтанные двигательные реакции. Кашель встречается у 3%.

Использование пропофола для длительной седации в педиатрической интенсивной терапии сопровождается метаболическим ацидозом и фатальной слабостью миокарда, а также липидемией, жировой инфильтрацией печени и микроэмболией у критически больных детей.

Оксибутират натрия

У детей используется для индукции и поддержания анестезии. Для индукции его можно назначать в/в в дозе около 100 мг/кг (при этом эффект развивается через 10-15 мин);

Внутрь в 5% р-ре глюкозы в дозе 150 мг/кг или в/м (120-130 мг/кг) - в этих случаях эффект проявляется через 30 мин и длится около 1,5-2 ч. Поэтому для индукции оксибутират обычно используют вместе с другими препаратами, в частности, у детей с бензодиазепинами, промедолом или барбитуратами, а для поддержания анестезии - с ингаляционными анестетиками. Кардиодепрессивное действие практически отсутствует.

В настоящее время препарат для анестезии применяется редко.

Бензодиазепины:

• Мидазолам (дормикум): седация 0,1-0,2 мг/кг в/в или в/м. Безопасная доза до 0,5 мг/кг. Анестезия 0,5 мг/кг в/в, затем 2 мкг/кг/мин в/в перфузором.

• Диазепам: обычная доза 0,2 мг/кг в/в, безопасно до 0,5 мг/кг (в том числе в/м). Повторная доза через 8-12 часов. Не назначается в виде постоянной инфузии.

Миорелаксанты

Сукцинилхолин

Имеет меньшую длительность действия у новорожденных в сравнении со взрослыми: период полувыведения 1,8 мин против 4,3. Хорошие условия для интубации трахеи даёт доза 3 мг/кг против 2 мг/кг у детей старшего возраста.

При невозможности в/в введения допустимо в/м введение в дозе 5 мг/кг (у детей старше - 4 мг/кг); максимальный эффект достигается на 3-4 мин и длится 15-20 мин.

Холинергический мускариновый эффект суксаметония часто является причиной брадикардии

У детей сукцинилхолин вызывает аритмии, миоглобинемию, гиперкалиемию и злокачественную гипертермию чаще, чем у взрослых.

Из-за высокого риска опасных для жизни осложнений в США сукцинилхолин не применяют при плановых хирургических вмешательствах у детей и подростков.

У детей с установленным в/в катетером при необходимости экстренной интубации трахеи или быстрой последовательной индукции анестезии, препаратом выбора является рокуроний в дозе 0,9-1,2 мг/кг

Недеполяризующие миорелаксанты

Нейромышечные синапсы новорожденных в 3 раза более чувствительны к этим препаратам, чем у взрослых. Однако это компенсируется аналогично увеличенным объёмом распределения, в связи с чем ощутимой клинической разницы нет.

Рокуроний

Быстро действующий препарат, альтернативный суксаметонию, для интубации трахеи. Доза 0,6 мг/кг вызывает достаточную для интубации релаксацию через 40 сек с продолжительностью действия в пределах 40 мин (у детей старше - 30 мин).

Векуроний

Доза 100 мкг/кг действует в течение 1 часа у новорожденных в сравнении с 20 мин у детей старше, т.е. для новорожденных это препарат длительного действия.

Атракуриум

При стандартной дозе 0,5 мг/кг релаксация у новорожденных наступает в 1,5 раза быстрее, чем у детей старше (через 50 сек) и длится несколько меньше 30 мин во всех возрастных группах, что делает препарат привлекательным для педиатрии.

Мивакуриум

Имеет структуру, аналогичную атракуриуму, но с более коротким действием, благодаря разрушению плазменной холинестеразой. Доза 0,15-0,2 мг/кг даёт релаксацию через 1,5-2 мин с полным восстановлением через 9 мин, что делает его альтернативным препаратом для интубации трахеи.

Антагонисты миорелаксантов

Разрешение недеполяризующего блока антихолинестеразными препаратами особенно актуально для новорожденных из-за их ограниченных дыхательных резервов.

Рекомендуется 2 препарата: прозерин и эдрофоний.

Во всех возрастных группах для полного антагонистического действия достаточна доза прозерина 35-50 мкг/кг и эдрофония 0,7-1,0 мг/кг после предварительного введения либо атропина 20 мкг/кг, либо гликопиролата 10 мкг/кг для предупреждения мускариновых эффектов.

Наркотические аналгетики

Повышенная склонность новорожденных к опиоидобусдловленной депрессии дыхания обусловлена более высоким проникновением этих препаратов в головной мозг и замедленной элиминацией.

Морфин

Снижение концентрации препарата в ЦНС происходит медленно, т.к. он медленно элиминируется печенью. После связывания его глюкуронидом активные и неактивные метаболиты выделяются почками. Клиренс морфина достигает уровня взрослых к 2,5 годам жизни. Однократная доза 0,05– 0,1 мг/кг вм или вв. Постоянная в/в инфузия безопаснее и эффективнее в/м инъекций. Для поддержания эффективного уровня обезболивания темп инфузии должен составлять 5-10 мкг/кг/час с контролем эффективности дыхания путём пульсоксиметрии. Препарат применяется достаточно ограниченно.

Фентанил

Имеет растворимость в жирах в 600 раз большую, чем морфин. Это повышает скорость и мощность действия. Плазменный клиренс выше, чем у взрослых.

Применяется как для интра – так и для послеоперационного обезболивания. Нашел широкое применение для послеоперационной аналгезии в неонатологии. При однократном введении аналгетический эффект сохраняется до 40 минут. С целью интраоперационного обезболивания – первое введение (до разреза кожи) 5-30 мкг/кг, затем микроструйно 5 мкг/кг/час. Для послеоперационного обезболивания – постоянная инфузия в дозе 1-3 мкг/кг/час.

Промедол

Основной препарат для премедикации и послеоперационного обезболивания у детей старшей возрастной группы. Применяется в разовой дозе 0,3 мг/кг. При дробном введении – назначается 4-6 раз в сутки (продолжительность эффекта одной дозы – меньше, чем у морфина). Рекомендуемый путь введения с целью обезболивания в послеоперационном периоде – постоянно микроструйно в дозе 0,05-0,1 мг/кг/час.

Трамадола гидрохлорид

Широко используется в детской анестезиологии для послеоперационного обезболивания. Дозировка для однократноговведения – 1-1,5 мг/кг в/м. Назначается 4 раза в сутки.

Опиоидные антагонисты

Налоксон

Применяется при опиоидной депрессии дыхания. Новорожденные медленно элиминируют налоксон из-за сниженной способности образовывать глюкурониды.

Доза 5-10 мкг/кг может вводиться повторно из-за короткого действия (30-45 минут). Тяжёлые опиоидные передозировки могут лечиться длительной инфузией налоксона.