Болезни с наследственной предрасположенностью

Не менее 25–30% генетических локусов представлено в популяции человека двумя и более аллелями. Индивидуальные комбинации аллелей невероятно многообразны. Они обеспечивают генетическую уникальность человека, в том числе, реакции организма на патогенные факторы среды. Существует многообразная группа болезней, возникающих под действием наследственных факторов и факторов среды. Эту группу называют болезнями с наследственной предрасположенностью, или мультифакториальными.

Генетический компонент наследственной предрасположенности может иметь моногенную или полигенную основу. Соответственно выделяют моно- и полигенные болезни с наследственной предрасположенностью.

● Моногенные наследственные заболевания обусловлены мутацией одного гена, но для патологического проявления мутации обязательно действие внешнего фактора. Наследование этих болезней, как правило, происходит по рецессивному типу. К настоящему времени известно более 100 локусов, мутации в них могут вызывать болезни при дополнительном условии — действии «проявляющего» фактора, конкретного для этого гена. Пример болезни с моногенной наследственной предрасположенностью — недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Это рецессивное сцепленное с Х-хромосомой заболевание. Дефицит фермента приводит к нарушению гексозомонофосфатного шунта, недостаточному синтезу НАДФ и в результате — недостаточному образованию восстановленного глютатиона. У таких больных при инфекционных заболеваниях или приёме ряда лекарственных препаратов (например, сульфаниламидных) развиваются гемолитические кризы. Примеры других заболеваний и состояний, проявляющихся при действии факторов окружающей среды (экогенетических реакций) приведены в табл. 28-6.

● Полигенные болезни с наследственной предрасположенностью — результат сочетания аллелей нескольких генов. Каждый аллель как, правило, нормален, но определённое их сочетание предрасполагает к заболеванию. Оно, в свою очередь, проявляется при воздействии комплекса внешних факторов. При таких заболеваниях роль генетических и внешних факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого пациента.

Таблица 28-6. Примеры экогенетических патологических реакций на влияние окружающей среды

Провоцирующий фактор	Генетический дефект	Патологическая реакция
Холод	α1-антитрипсин (ингибитор протеаз)	Повышенный риск простудных заболеваний
Пыль, курение	α1-антитрипсин (ингибитор протеаз)	Обструктивная эмфизема лёгких
Солнечная радиация	Ферменты репарации ДНК	Дерматиты, рак кожи
Алкоголь	Алкогольдегидрогеназа	Патологическая чувствительность к алкоголю
Молоко (лактоза)	Лактаза	Непереносимость лактозы, диспепсия
Молоко (галактоза)	Галактозо-1-фосфатидилтрансфераза	Непереносимость галактозы: рвота, понос, желтуха
Недостаточность витамина C	L-гулонолактоноксидаза	Цинга
Конские бобы	Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа	Фавизм

Наследственная предрасположенность характерна для многих соматических болезней, ряда врождённых пороков развития, нервных и психических заболеваний (табл. 28-7).

Таблица 28-7. Частота возникновения некоторых болезней с наследственной предрасположенностью

Нозологические формы	Распространённость на 1000 человек (в соответствующей возрастной группе)
Врождённые пороки развития
Расщелина губы и нёба	1–2
Спинномозговая грыжа	1
Стеноз привратника	0,5–3
Анэнцефалия, черепно-мозговая грыжа	1
Врождённый вывих бедра	2–5
Гидроцефалия	0,5
Психические и нервные болезни
Шизофрения	10–20
Эпилепсия	8–10
Рассеянный склероз	0,02–0,7
Соматические болезни
Бронхиальная астма	2–5
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки	20–50
Ишемическая болезнь сердца	50–100
Гипертоническая болезнь	100–200
Сахарный диабет	10–20
Псориаз	10–20

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Эффективность действия лекарств имеет существенные индивидуальные различия. Причины различной эффективности могут быть связаны с особенностями метаболизма лекарств, качественными или количественными отличиями мишеней (рецепторов) для их действия, а также различиями в патогенезе заболеваний у разных людей. Многие из этих причин могут быть обусловлены генетически.

Фармакогенетика изучает роль генетических факторов в формировании индивидуального ответа человеческого организма на приём лекарств.

Влияние генетических факторов на фармакокинетику

Фармакокинетика лекарственного средства включает его всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Генетические факторы оказывают влияние на любом фармакокинетическом этапе. Наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм генов, участвующих в метаболизме лекарств. Метаболизм лекарственных препаратов состоит из двух этапов.

● Первый этап метаболизма. Наиболее характерна реакция окисления с участием цитохром Р₄₅₀-зависимых монооксигеназ. В настоящее время известно более 50 таких изоферментов. Показана связь полиморфизмов генов цитохрома Р₄₅₀ с особенностями метаболизма многих лекарств. Например, мутации гена CYP2D6, приводящие к недостатку данного фермента, вызывают замедление метаболизма антидепрессантов, нейролептики, β-адреноблокаторов и повышение частоты побочных эффектов при их приёме. Напротив, мутации CYP2D, представляющие собой тандемные копии гена, ведут к избыточной экспрессии цитохром Р₄₅₀ оксидазы. Лицам с такими аллелями для достижения терапевтического эффекта необходимы существенно большие дозы препаратов.

● Второй этап метаболизма требует участия ферментов глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкурунозилтрансферазы. В результате их действия возникают менее активные, растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые из организма. Например, второй этап метаболизма нарушают мутации гена N-ацетилтрансферазы-2. У лиц с мутациями данного гена приём изониазида вызывает побочные явления.