Мутации митохондриальных генов

Генетический материал человека содержат не только хромосомы, но и митохондрии. Геном митохондрий — кольцевидная молекула длиной 16 569 пар оснований, содержит 13 генов, кодирующих белки, 22 гена транспортной РНК и 2 гена рибосомной РНК. Яйцеклетка содержит около 25 тыс. митохондрий в цитоплазме, а спермии не имеют митохондрий из-за элиминации их цитоплазмы по мере созревания. В связи с этим наследование митохондриальных генов не похоже на классические типы наследования. Передача болезней, связанных с мутациями митохондриальных генов, происходит только от матери как дочерям, так и сыновьям. Больные мужчины не передают заболевание.

Мутации митохондриальной ДНК приводят к нарушению дыхательного цикла, что вызывает тяжёлые нарушения разных органов.

● Поражение мышц проявляется прогрессирующей миопатией, миалгией. При электронной микроскопии определяют аномалии структуры митохондрий. Гистологически мышцы имеют характерный вид — «неровные», или «рваные» красные волокна. Вовлечение в процесс сердечной мышцы приводит к развитию гипертрофической, дилатационной, рестриктивной кардиомиопатии.

● Поражения ЦНС при митохондриальных болезнях многообразны: атрофия коры, лейкодистрофия, клинически — судороги, инсульты, мигрень, умственная отсталость. Микроскопически видны спонгиоз, глиоз, демиелинизация, кальцификация вещества головного мозга.

● Поражение почек. Характерно нарушение функции почечных канальцев с развитием синдрома Фанкони. Морфологические изменения почек: тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулосклероз, поликистоз, аномалии митохондрий канальцевого эпителия.

● Поражение глаз характерно для наследственной нейроофтальмопатии Лебера. У пациентов развиваются птоз, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментный ретинит, катаракта, атрофия зрительного нерва, патология глазодвигательных мышц.

● Поражение печени. Возможны признаки стеатоза, холестаза, фиброза, цирроза, гепатомегалия и печёночная недостаточность.

● Миопатия гладкой мускулатуры кишки может приводить к нарушению её моторики с развитием псевдообструкции.

Геном митохондрий — пример наиболее точно расшифрованной и секвенированной генетической карты. Наиболее изученные митохондриальные болезни, кроме упомянутой офтальмопатии Лебера, — MELAS (сочетание миопатии, энцефалопатии, молочнокислого ацидоза с приступами судорог), MERRF (моноклонусная эпилепсия и «рваные» красные мышечные волокна), NARP (нейропатия, атаксия и пигментный ретинит).

Импринтинг генома

Механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в зависимости от родительского происхождения гена, хромосомы, генома называют геномным импринтингом. Этот механизм — эпигенетический, изменение экспрессии происходит без соответствующих структурных изменений, т.е. без изменений нуклеотидной последовательности ДНК. Пример импринтинга генома у человека — полный пузырный занос. Если хромосомный набор зародыша состоит из хромосом только отцовского происхождения, избыточно развивается трофобласт, а эмбрион отсутствует или рано погибает (см. главу 22). Если все хромосомы в двойном наборе материнского происхождения — ворсинчатый хорион развивается слабо, и зародыш погибает от недостатка питания. В других случаях при преобладании материнских хромосом возникает тератома.

В настоящее время известно более 30 болезней, в развитии симптомов которых участвуют импринтированные участки генома. Классические примеры таких заболеваний — синдромы Прадер–Вилли и Энжельмена. При этих синдромах обнаруживают делецию одного и того же участка хромосомы 15 — 15 (q11-q13). При синдроме Прадер–Вилли делецию обнаруживают на хромосоме 15, полученной от отца, а при синдроме Энжельмена — на гомологичной хромосоме, полученной от матери.

● Синдром Прадер–Вилли: ожирение, мышечная гипотония, низкий рост, гипогонадизм и умственная отсталость. У детей наблюдаются долихоцефалия, гипертелоризм, эпикант, микрогнатия и другие признаки нарушения эмбриогенеза.

● Синдром Энжельмена: микробрахицефалия с уплощённым затылком, большая нижняя челюсть, выступающий язык, макростомия. Значительно выражены задержка умственного развития, гиперкинезия, гиперрефлексия. У больных наблюдают своеобразные приступы неконтролируемого смеха и хлопанья в ладоши. Специфический внешний вид и эти симптомы объясняют первоначальное название синдрома — «синдром счастливой куклы».