Аутосомно-сцепленные врождённые пороки развития

Таблица 28-1. Синдромы врождённых пороков развития с аутосомно-доминантным наследованием

Синдром	Обозначение и локализация гена	Признаки
Холт–Орама	TBX5, 12q24.1	Гипоплазия/аплазия I пальца кисти, гипоплазия лучевой кости, пороки сердца
Нунан	PTPN11, 12q24.1	Низкий рост, дисплазия лица, кожные складки на шее, стеноз лёгочной артерии
Стиклера I типа	COL2A1, 12q13.1-q13.2	«Марфаноидная» внешность, миопия, расщелина нёба, артриты
ЕЕС	EEC1, 7q11.2-q21.3	Эктродактилия кистей и стоп (отсутствие II-IV пальцев), расщелина губы и нёба, гипоплазия ногтей, сухая кожа
Ларсена	FLNB, 3p14.3	Множественные вывихи, аномалии лица
Апера	FGFR, 10q26	Краниосиностоз, «башенный череп», синдактилия кистей и стоп

Таблица 28-2. Синдромы врождённых пороков развития с аутосомно-рецессивным наследованием

Синдром	Обозначение и локализация гена	Признаки
Целлвегера	PEX13, 2p15	Мышечная атония, аномалии головного мозга, кистозная дисплазия почек, гепатомегалия
Меккеля–Грубера, тип I	MKS1, 17q22-q23	Затылочная черепно-мозговая грыжа, поликистоз почек, кистофиброз печени, полидактилия
Эллиса–ван Кревельда	EVC, 4p16	Симметричное укорочение конечностей, полидактилия, нарушение роста и строения ногтей, волос, зубов, пороки сердца
Смита–Лемли–Опитца	DHCR7, 11q12-q13	Микроцефалия, дисплазия лица, синдактилия II-III пальцев стоп, полидактилия, пороки половых органов
Секкеля	SCKL, 3q22-q.24	Карликовость, нос в форме клюва, микроцефалия, аномалии зубов

Синдром Марфана обусловлен мутацией гена фибриллина-1 FBN1 (15q21.1). Тип наследования — аутосомно-доминантный. В норме фибриллин вырабатывают фибробласты. Это гликопротеин, участвующий в формирования микрофибриллярной сети во внеклеточном матриксе. Волокна этой сети служат остовом для отложения эластина. Наибольшее количество микрофибриллярных структур расположено в аорте, связках и тканях глаза.

● При синдроме Марфана фибробласты не синтезируют фибриллин или синтезируют мало, поэтому для данного заболевания характерно поражение соединительной ткани. Преимущественная локализация изменений: скелет, сердечно-сосудистая система и глаза. Больные обычно высокого роста, имеют длинные конечности, длинные и тонкие пальцы кистей и стоп (арахнодактилия), гиперподвижные суставы. У больных часто развиваются деформации позвоночника и грудной клетки (грудина глубоко вогнута или килевидная). Со стороны сердечно-сосудистой системы для синдрома Марфана наиболее характерны пролапс створок митрального клапана и аневризма восходящей части дуги аорты. Разрыв аневризмы аорты — причина смерти 30–45% пациентов. Наиболее характерное поражение глаз — подвывих хрусталика.

● Для синдрома Марфана, как и других генных болезней, характерен выраженный клинический и генетический полиморфизм. Атипичные формы синдрома могут быть вызваны мутациями в других генах, например, в гене, кодирующем ТФР-β (14q24, ген LTBP3).

Синдром Элерса–Данло — группа заболеваний, обусловленных мутациями генов формирования коллагена. Нарушение синтеза коллагена вызывает гиперрастяжимость соединительной ткани. Известно 10 типов синдрома Элерса–Данло, связанных с мутациями разных генов и имеющих различные клинические симптомы.

Общее для всех типов синдрома — изменения кожи, её сверхрастяжимость, хрупкость, кровоточивость. Обнаруживают множественные рубцы, стрии, нередко расхождение послеоперационных швов. Суставы пациентов чрезвычайно подвижны, возможно переразгибание коленных, локтевых и других суставов, привычные вывихи. Наблюдают деформации грудной клетки (кифоз, сколиоз, лордоз, вдавление грудины). Изменения со стороны глаз включают птоз, отслойку сетчатки, разрыв глазного яблока (характерны для 6 типа синдрома). При синдроме Элерса–Данло часты грыжи разных локализаций. При 6 типе синдрома нередко наблюдают тяжёлые осложнения со стороны внутренних органов: спонтанный разрыв кишечника, пневмоторакс. Смертельным для больных может стать разрыв аневризмы сосудов мозга. Во время беременности недостаточная прочность плодных оболочек может приводить к их преждевременному разрыву; во время родов иногда происходит разрыв матки. Тип наследования различен при разных типах синдрома: аутосомно-доминантный — для 1–4, 7, 8-го типов, аутосомно-рецессивный — для 6-го, Х-сцепленный — для 5 и 9-го.

НЕСОВЕРШЕННЫЙ ОСТЕОГЕНЕЗ

Несовершенный остеогенез — группа заболеваний, вызванных мутациями генов, участвующих в образовании коллагена I типа. Мутации приводят к недостаточному синтезу коллагена нормального строения или синтезу аномальных молекул коллагена, не способных образовывать тройную спираль. Клиническое проявление: повышенная ломкость костей, а также поражение других органов, богатых коллагеном I типа (суставов, глаз, кожи, зубов). Выделяют четыре основных типа несовершенного остеогенеза, различных по тяжести, возрасту начала заболевания, особенностям клинических проявлений.

БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

Основная часть болезней накопления связана с нарушением ферментативной активности лизосом. В связи с этим происходит отложение продуктов нарушенного обмена в лизосомах, а позднее — в цитоплазме клеток и внеклеточно. Лизосомные болезни накопления классифицируют по химической структуре веществ, накапливаемых при дефекте того или иного фермента. Клинико-морфологическая картина болезни зависит от характера биохимического дефекта и преобладающего поражения органов, чьи клетки участвуют в метаболизме данного вещества (табл. 28-3).

Таблица 28-3. Нарушения обмена веществ при болезнях накопления

Болезнь	Недостающий фермент	Накапливаемый метаболит
Сфинголипидозы
Ганглиозидоз GM1	β-галактозидаза	Ганглиозид GM1, галактозосодержащие олигосахариды
Болезнь Тея–Сакса	β-гексозаминидаза, α-субъединица	Ганглиозид GM2
Болезнь Сендхоффа	β-гексозаминидаза, β-субъединица	То же
Болезнь Гоше	Глюкоцереброзидаза, β-глюкозидаза	Глюкоцереброзид
Болезнь Краббе	Галактозилцерамид-β-галактозидаза	Галактоцереброзид
Болезнь Фабри	α-галактозидаза А	Церамидтригексозид, церамиддигалактозид
Болезнь Ниманна–Пика, тип I	Сфингомиелиназа	Сфингомиелин
Метахроматическая лейкодистрофия	Арилсульфатаза А	Галактоцереброзидсульфат
Мукополисахаридозы
I Хурлера	α-L-идуронидаза	Дерматансульфат, гепарансульфат
II Хантера	L-идуронат-сульфатаза	То же
IIIA Сан-Филиппо А	Гепарансульфат-сульфамидаза	Гепарансульфат
IVA Моркио А	N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза	Кератансульфат
Липидозы
Болезнь Вольмана	Кислая липаза	Эфиры холестерина, триглицериды
Нейрональный цероид-липофусциноз	Пальмитоил-протеин тиоэстераза	Липофусцин
Гликопротеинозы
α-маннозидоз	α-маннозидаза	Маннозосодержащие олигосахариды
α-фукозидоз	α-фукозидаза	Фукозосодержащие сфинголипиды, гексуроновая кислота
Сиалидоз	N-ацетил-нейраминидаза	Олигосахариды, содержащие сиаловую кислоту
Гликогенозы
Болезнь Помпе	α-глюкозидаза	Гликоген
Муколипидозы
Тип II/III (I-клеточная болезнь)	N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансфераза	Мукополисахариды, гликолипиды

Болезнь Тея–Сакса — самая частая форма ганглиозидозов GM₂, обусловленная мутацией в локусе α-субъединицы гексозаминидазы, что приводит к тяжёлой недостаточности фермента. Эта болезнь часто встречают у евреев-ашкенази, у них частота носительства составляет 1:30.

● При болезни Тея–Сакса гексозаминидаза А отсутствует во всех тканях, поэтому ганглиозиды GM₂ могут накапливаться повсеместно (в сердце, печени, селезёнке и др.). Основные клинические признаки связаны с вовлечением в процесс нейронов центральной и вегетативной нервной системы, а также сетчатки глаз. В цитоплазме нейронов — сильно растянутые лизосомы в виде вакуолей, заполненных ганглиозидами. Вакуоли дают положительную окраску на жир. В нейронах больших полушарий, мозжечка, стволовой части мозга, спинного мозга, спинальных ганглиев, нейронах вегетативной нервной системы — прогрессирующая деструкция. Возникает пролиферация микроглии. Ганглиозные клетки сетчатки тоже накапливают ганглиозиды GM₂, в результате в зоне жёлтого пятна появляется вишнёво-красное пятно.

● Дети с мутацией гена α-субъединицы β-гексозаминидазы при рождении нормальны, но с 6 мес у них развиваются прогрессирующие двигательные и психические нарушения, слепота, нарастающее слабоумие. Через 1–2 года возникает блок вегетативной нервной системы, смерть наступает обычно до 3-летнего возраста.

Болезнь Ниманна–Пика имеет тип I и тип II.

● I тип болезни Ниманна–Пика развивается при недостатке сфингомиелиназы, что приводит к накоплению в лизосомах сфингомиелина и холестерина. Заболевание обусловлено мутацией ASM (11р15.4-р15.1). Отложение липидов происходит во внутренних органах, преимущественно мононуклеарных фагоцитах.

◊ Лимфатические узлы и печень увеличены, приобретают жёлтый цвет. Селезёнка также увеличена, на разрезе хорошо видны красноватые фолликулы. Накопление липидов наблюдают также в надпочечниках, лёгких, почках. Микроскопически в поражённых органах видны крупные пенистые клетки (клетки Пика), имеющие вид тутовой ягоды. При электронной микроскопии в макрофагах обнаруживают вакуоли с мембраноподобными структурами, миелиноподобными включениями.

◊ Значительные изменения наблюдают в головном мозге: кора опустошена, сохранные нейроны набухшие, с вакуолизированной цитоплазмой, белое вещество с демиелинизацией и глиозом. Пенистые клетки обнаруживают также в мягких мозговых оболочках, сосудистых сплетениях.

◊ Наиболее часто диагностируют инфантильный нейровисцеральный тип болезни. При нём гепатоспленомегалия появляется к 6 мес, кожа принимает буровато-жёлтую окраску. У 30–50% больных обнаруживают вишнёво-красные пятна на сетчатке глаз. Рано возникает прогрессирующая неврологическая симптоматика, приводящая к слабоумию и выраженным нарушениям моторики. Смерть наступает на 3–4 году жизни.

◊ Морфологическая диагностика болезни Ниманна–Пика основана на обнаружении типичных пенистых гистиоцитов в костном мозге и включений при электронной микроскопии биоптатов кожи или конъюнктивы. Окончательный диагноз устанавливают, исследуя активность сфингомиелиназы в лимфоцитах или фибробластах.

● II тип болезни Ниманна–Пика вызван нарушением образования эфиров холестерина. Для этого типа характерно более медленное развитие клинической симптоматики. Диагноз основан на изучении этерификации холестерина и накопления холестерина в культуре фибробластов.

Болезнь Гоше — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в локусе глюкоцереброзидазы (GBA, lq21-q31). Дефицит фермента вызывает накопление глюкоцереброзида в фагоцитах, реже — в нейронах. Поражённые клетки (клетки Гоше) приобретают характерный вид. Это крупные клетки сферической формы с сетчатой цитоплазмой, её сравнивают со «смятым шёлком». Клетки дают слабо положительную реакцию с суданом III и резко положительную ШИК-реакцию. Клетки Гоше обнаруживают в печени, селезёнке, лимфатических узлах, миндалинах, тимусе, лёгких. В селезёнке — резко выраженные признаки кроверазрушения (гиперспленизма). При электронной микроскопии видны удлинённые и раздутые лизосомы, содержащие липиды. Выделяют I, II и III типы болезни Гоше.

● I тип болезни Гоше — хронический висцеральный, его встречают наиболее часто (около 80% случаев). Заболевание начинается в детстве. Характерны прогрессирующая выраженная спленомегалия с гиперспленизмом, гепатомегалия, остеопороз и патологические переломы, связанные с атрофией костей в местах скопления в костном мозге клеток Гоше.

● II тип болезни Гоше (инфантильная форма, или острая нейронопатия). Характерно преимущественное поражение ЦНС, начиная с грудного возраста, а также гепато- и спленомегалия. Смерть наступает не позднее, чем через 2 года после начала заболевания.

● III тип болезни Гоше — промежуточный между I и II типами. Заболевание обычно начинается в юношеском возрасте. У пациентов возникают и системные поражения, характерные для I типа, и прогрессирующие изменения в ЦНС, характерные для II типа.

Обнаружение клеток Гоше в биоптатах или аутопсийном материале позволяет заподозрить заболевание, однако похожие клетки могут быть обнаружены и при других заболеваниях. Специфической считают электронно-микроскопическую картину.

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы развиваются в результате генетически обусловленного недостатка специфических ферментов лизосом, участвующих в расщеплении молекул гликозаминогликанов (мукополисахаридов). При мукополисахаридозах в лизосомах клеток различных тканей и органов накапливаются дерматансульфат, гепарансульфат, кератансульфат и хондроитинсульфат, что приводит к тяжёлым соматическим и неврологическим изменениям.

● Больным свойственны грубые черты лица: массивный череп, западающее переносье, толстые губы, большой язык, короткая шея. Постепенно возникают деформации грудной клетки, укорочение туловища, укорочение и деформации конечностей. Характерны гепато- и спленомегалия. Наблюдают прогрессирующую умственную отсталость, глухоту, помутнение роговицы.

● Микроскопически гликозаминогликаны обнаруживают в мононуклеарных фагоцитах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах, фибробластах и других типах клеток. Наиболее тяжёлые изменения происходят в селезёнке, печени, костном мозге, лимфатических узлах, кровеносных сосудах и сердце. Поражённые клетки имеют светлую обильную цитоплазму, дающую положительную ШИК-реакцию. При электронной микроскопии включения имеют вид светлых прозрачных вакуолей или зебровидных телец. Кроме того, внеклеточное отложение большого количества гликозаминогликанов находят в хрящевой ткани, сухожилиях, фасциях, стенках сосудов, клапанах сердца.

Гликогенозы

Гликогенозы вызваны дефектами ферментов, участвующих расщеплении гликогена. Процесс нормального метаболизма гликогена происходит при участии не менее 12 ферментов. Обнаружены многочисленные мутации в каждом из генов, чьи первичные продукты участвуют в обмене гликогена. С учётом вида специфической ферментной недостаточности и клинической картины гликогенозы делят на синдромы (типы). Известно свыше 12 типов гликогенозов, их список продолжает расти. В зависимости от патогенеза расстройств выделены основные группы гликогенозов (табл. 28-4).

Таблица 28-4. Примеры основных типов гликогенозов

Тип гликогеноза	Обозначение и локализация гена	Дефектный фермент	Клинические и морфологические изменения
Печёночная форма
Болезнь фон Гирке (I тип)	G6PT, 17q21	Глюкозо-6-фосфатаза	Гипогликемия, задержка роста, гепатомегалия. В клетках печени — накопление гликогена и липидов, внутриядерные включения гликогена. Накопление гликогена в эпителии извитых канальцев почек
Миопатическая форма
Синдром Мак Ардла (V тип)	PYGM, 11q13	Мышечная фосфорилаза	Мышечная слабость, рабдомиолиз. Накопление гликогена под сарколеммой скелетных мышц
Смешанная форма
Генерализованный гликогеноз — болезнь Помпе (II тип)	GAA, 17q25.2-25.3	Лизосомная α-глюкозидаза (кислая мальтаза)	Кардиомегалия: гликоген в лизосомах и саркоплазме. В скелетных мышцах — то же. Небольшая гепатомегалия: баллонизация лизосом, придающая гепатоцитам кружевной вид. Мышечная слабость, сердечная недостаточность, аневризмы артерий мозга

Клинико-морфологически выделяют печёночные, миопатические и смешанные формы гликогенозов.

● Печёночные формы. Наследственная недостаточность печёночных ферментов, участвующих в метаболизме гликогена, приводит не только к его накоплению в печени, но и снижению уровня глюкозы в крови (гипогликемии). Пример — недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатазы (болезнь фон Гирке, или гликогеноз I типа). Дети с болезнью фон Гирке отстают в физическом развитии, начиная с раннего грудного возраста. Постепенно развивается гипогликемия, возможны кетонемические кризы. Накопление гликогена происходит преимущественно в печени и почках, что вызывает значительное увеличение их размеров органов. Гепатоциты резко увеличены, с оптически пустой цитоплазмой. В почках накопление гликогена происходит преимущественно в эпителии проксимальных канальцев.

● Миопатические формы. В скелетных мышцах гликоген преимущественно служит источником энергии. При недостаточности ферментов, обеспечивающих гликолиз, в мышцах накапливается гликоген, вследствие снижения выработки энергии возникает мышечная слабость. К этой группе заболеваний относят недостаточность мышечной фосфорилазы (болезнь Мак Ардла, или гликогеноз V типа), мышечной фосфофруктокиназы (гликогеноз VII типа) и др.

● Смешанные формы. Болезни накопления гликогена, связанные с недостаточностью лизосомного фермента α-глюкозидазы (кислой мальтазы) и отсутствием фермента, удаляющего разветвления полимерной цепи, ведут к накоплению гликогена в лизосомах клеток многих органов и ранней смерти. Поэтому возникающий при недостаточности α-глюкозидазы II тип гликогеноза, или болезнь Помпе, в отличие от других типов гликогенозов, относят к лизосомным болезням накопления. Бывают поражены все органы, основной симптом — кардиомегалия.

Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия включает наследственные формы нарушения обмена холестерина. Наиболее частая из них — семейная гиперхолестеринемия, обусловленная мутациями в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Это ведёт к нарушению транспорта и метаболизма холестерина, повышению уровня холестерина в плазме крови, раннему развитию атеросклероза.

Известно более 1000 мутаций гена рецептора ЛПНП, расположенного на хромосоме 19. Все мутации объединены в классы в зависимости от вызываемого ими вида повреждения (табл. 28-5).

● «Нулевые» мутации приводят к полному прекращению синтеза рецепторного белка.

● Мутации 2 класса — нарушение транспорта рецепторных белков к клеточной поверхности, их накопление в эндоплазматической сети.

● Мутации 3 класса поражают домен, ответственный за связывание ЛПНП с рецептором.

● Мутации 4 класса — нарушение эндоцитоза ЛПНП (интернализации).

● Мутации 5 класса — нарушено освобождение ЛПНП от рецепторов в лизосомах клетки и возвращение рецепторов на клеточную поверхность.

В настоящее время в каждом классе мутаций обнаружены сотни мутантных аллелей.

Таблица 28-5. Эффекты мутаций в гене рецептора липопротеинов низкой плотности

Класс мутаций	Последствия
Нуль-мутация	Отсутствует белок-рецептор
Дефект транспорта рецептора к клеточной поверхности	Отсутствует или уменьшено число рецепторов на клеточной поверхности
Дефект связывания липопротеинов	Нормальное число рецепторов, но отсутствует или снижено связывание ЛПНП
Дефект интернализации рецепторов	Нормальное число рецепторов и связывание ЛПНП, отсутствие или снижение эндоцитоза
Дефект возвращения рецепторов	Нормальное число рецепторов, связывание ЛПНП и эндоцитоз. Отсутствие или уменьшение диссоциации рецептора и ЛПНП в лизосомах, возвращения рецептора на клеточную поверхность

Клинически для гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии характерны очень высокий уровень холестерина в крови, появление ксантом на коже и сухожилиях уже в детском возрасте. К периоду полового созревания возникают признаки атеросклероза, чаще всего — поражение аорты и коронарных артерий, что приводит к раннему развитию ИБС. При наиболее тяжёлой (гомозиготной) форме болезни ИБС обнаруживают уже к 10 годам, 25% больных умирают в возрасте до 25 лет. Гетерозиготная форма вызывает развитие атеросклероза в среднем на 15–20 лет раньше, чем у остальных людей.

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ

Содержание раздела «Нейрофиброматоз» смотрите в книге.

МУКОВИСЦИДОЗ

Муковисцидоз обусловлен мутациями гена 7q31-32, кодирующего белок, названный муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (МТРП). У европейцев в 70% случаев обнаруживаются мутацию δF508, ведущую к потере фенилаланина. Известно более 1000 мутаций в гене муковисцидоза, из них 200–300 патологических.

В нормальном слизеобразующем эпителии открытие каналов для ионов хлора происходит в ответ на повышение концентрации цАМФ, активирующего протеинкиназу. Фосфорилирование муковисцидозного трансмембранного белка-регулятора проводимости приводит к открытию каналов, необходимых для секреции хлоридов, воды и натрия. При мутации δF508 муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости отсутствует на клеточной поверхности, поэтому клетки не способны секретировать воду и хлориды, слизь становится очень вязкой. Аномально густой вязкий секрет слизистых желёз закупоривает протоки желёз, что приводит к развитию патологии поджелудочной железы и лёгких. В протоках потовых желёз дефект транспорта хлоридов вызывает снижение реабсорбции NaCl. Концентрация хлоридов в поте больных муковисцидозом повышена в 3–5 раз.

Особенность муковисцидоза — крайняя вариабельность клинических проявлений по локализации, возрасту манифестации и тяжести болезни. Основные формы болезни — кишечная, бронхолёгочная и смешанная. У новорождённых детей, больных муковисцидозом может развиваться мекониальный илеус.

Клинические проявления муковисцидоза включают кишечную, бронхолёгочную и смешанную формы.

● Кишечная форма — нарушение пищеварения из-за недостаточного поступления в кишечник ферментов поджелудочной железы, расщепляющих жиры. Дети отстают в развитии, характерно вздутие живота. Стул обильный, жирный, зловонный. В дальнейшем происходит поражение печени (стеатоз, холестатический гепатит). Нарушение всасывания липидов вызывает тяжёлый дефицит жирорастворимых витаминов (А, D, К).

● Бронхолёгочная форма связана с образованием в просвете дыхательных путей вязкого секрета, что вызывает их обструкцию, ателектаз и нарушает функции мерцательного эпителия. Задержка секрета в просвете дыхательных путей приводит к быстрому присоединению бактериальной инфекции. У детей раннего возраста основной возбудитель — Staphylococcus aureus, у более старших детей — Pseudomonas aeruginosa. Очевидно, химический состав и pH секрета при муковисцидозе оптимальны для роста именно этого возбудителя. Хроническое воспаление в ткани лёгких приводит к обструкции дыхательных путей, преимущественно дистальных, бронхоэктазам, диффузной обструктивной эмфиземе. Возможен спонтанный пневмоторакс. Лёгочная гипертензия вызывает развитие лёгочного сердца. Лёгочную форму диагностируют у 15–20% всех пациентов с муковисцидозом.

● Смешанная форма — наиболее распространённая (65–75% случаев муковисцидоза). При этой форме наблюдают сочетание симптомов бронхолёгочной и кишечной форм.

Мекониальный илеус — избыточное накопление в кишечнике густого вязкого мекония, что приводит к развитию полной кишечной непроходимости в первые дни жизни ребёнка. Осложнения илеуса: заворот, прободение, атрезия тонкой кишки, гангрена, мекониальный перитонит. Иногда перфорация кишки происходит внутриутробно, и ребёнок рождается с признаками мекониального перитонита.

Многие другие симптомы, патогенетически связанные с основным дефектом, также возможны при муковисцидозе. Для пациентов опасно перегревание: избыточное выведение электролитов потовыми железами повышает риск теплового удара. У большинства больных наблюдают поражение воздухоносных пазух с признаками хронического синусита. 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны из-за атрофии семявыносящих протоков. Яички гистологически нормальны. Способность женщин с муковисцидозом к зачатию несколько снижена в связи со сгущением слизистой пробки цервикального канала. На течение беременности могут неблагоприятно влиять изменения лёгких.

Морфологическая картина при муковисцидозе многообразна.

● Поджелудочная железа очень плотная, с множественными кистами, очагами некроза и жировой инфильтрации. Эпителий желёз атрофирован, протоки закупорены секретом, иногда содержат камни. Развивается прогрессирующий фиброз. У детей, умерших в раннем возрасте, изменения могут быть выражены минимально. У более старших детей и взрослых возможна полная атрофия экзокринной части, при этом в поджелудочной железе видны лишь островки Лангерханса среди фиброзной и жировой ткани. Атрофия эндокринной части поджелудочной железы относительно редка; клинические признаки сахарного диабета наблюдают не более чем у 5% больных муковисцидозом.

● Лёгкие увеличены, эмфизематозно вздуты, с участками ателектазов. Бронхи и бронхиолы расширены, заполнены вязким экссудатом. Микроскопически отмечают диффузное расширение бронхов и бронхиол, почти полную закупорку просвета слизистым секретом с большим количеством воспалительных клеток и микроорганизмов. Слизеобразующие клетки эпителия бронхов гипертрофированы. Возможна плоскоклеточная метаплазия эпителия. Постепенно образуются цилиндрические бронхоэктазы. В лёгочной ткани — очаги бронхопневмонии, хронические абсцессы, пневмосклероз и эмфизема.

● Печень. Наблюдают холангит и очаговый фиброз. У 5% пациентов при длительном течении заболевания возможно развитие билиарного цирроза.

● Мекониальный илеус — резкое расширение петель тонкой кишки за счёт заполнения их густым вязким тёмно-зелёным меконием. Расширение более выражено в проксимальных отделах подвздошной кишки. Происходит спадение толстой кишки, ворсины сдавлены меконием, просветы слизистых желёз заполнены густым секретом. Эпителиальные клетки уплощены, атрофичны. Возможно внутриутробное развитие мекониального перитонита. Его проявление — воспалительная реакция с гигантскими клетками инородных тел, кальцификатами.

● Слюнные железы. Характерны прогрессирующее расширение протоков, плоскоклеточная метаплазия эпителия, атрофия желёз, фиброз. Возможно образование камней в протоках. Эти изменения могут отсутствовать в околоушных железах, так как они не имеют слизеобразующих клеток.