Схемы назначения системных противогрибковых препаратов

[Ю.В., Сергеев, А.Ю. Сергеев, 1998]

Препарат	Схема назначения	Суточная доза	Продолжительность курса
			Ногти рук	Ногти ног
Гризеофульвин	Стандартная (ежедневно)	1000 мг	4-12 мес	12-18 мес
Ламизил	Укороченная (ежедневно)	250 мг	1,5 мес	от 3 мес
Низорал	Стандартная (ежедневно)	200 мг	4-6 мес	12-18 мес
Орунгал	Пульс-терапия (7 дней в неделю)	400 мг	2 мес	от 3 мес
Дифлюкан	Пульс-терапия (1 день в неделю)	150 мг	4-6 мес	6-12 мес

Наиболее безопасными в отношении побочных и токсических эффектов, а также удобными для пациентов, считаются пульс-терапия, короткие и прерывистые схемы применения системных антимикотических препаратов.

При всех методах терапии онихомикозов обязательно проводится дезинфекция обуви и перчаток до отрастания здоровых ногтей. В качестве дезинфектантов рекомендуется 1%-ный раствор хлоргексидина биглюконата и 25%-ный раствор формалина.

Системные противогрибковые препараты

В данном разделе дана подробная характеристика трех основных системных антимикотических препаратов, которые применяются для лечения онихомикозов: итраконазол, тербинафин, флуконазол.

Итраконазол(торговое название – орунгал) – триазольный антимикотический препарат; водорастворимый, липофильный; отличается высокой степенью биодоступности. Препарат хорошо всасывается в пищеварительном тракте при нормоцидном и гиперацидном состоянии желудочного сока. Орунгал принимают внутрь сразу после еды. Всасывание препарата снижается при пониженной кислотности желудочного сока: гипоцидных и анацидных состояниях; приеме антацидов, Н₂-антагонистов, антигистаминных препаратов; после трансплантации органов. Поэтому препарат целесообразно назначать в комбинации с желудочным соком или соляной кислотой с пепсином. Всасываясь, орунгал быстро поступает в различные ткани и органы, где накапливается в концентрации, превосходящей плазменную. Орунгал быстро метаболизируется в печени, распадаясь на большое число метаболитов, многие из которых обладают противогрибковой активностью. Выводится препарат в виде неактивных метаболитов в основном с испражнениями и мочой. Уже через 2-4 часа после приема орунгала начинается его накопление в тканях и постепенное исчезновение из плазмы крови. В ногтях через 7 дней после приема орунгала в дозе 400 мг/сутки концентрация в 10 раз выше, чем после приема его в суточной дозе 100 мг. Пик концентрации в ногтях (900 нг/мг) достигается через 2 месяца после начала терапии. После прекращения терапии орунгалом его концентрация в ногтях (350-800 нг/мг) сохраняется в течение 3-6 месяцев, элиминируясь по мере роста ногтей. Препарат достаточно быстро элиминируется из внутренних тканей и органов, поэтому при лечении больных системными глубокими микозами необходим постоянный прием препарата до клинико-микологического излечения.

Действие орунгала на грибы фунгистатическое и фунгицидное. Концентрация препарата 0,1 мкг/мл подавляет прорастание спор гриба в мицелий, а затем вызывает их разрушение, при этом погибает 94% штаммов грибов-дерматофитов и до 71-100% дрожжеподобных грибов. Тестированные 6113 видов различных грибов, играющих важную роль в патологии человека, оказались чувствительными к орунгалу. С помощью световой и электронной микроскопии установлено, что концентрация орунгала 10^-10-10^-7 подавляет развитие бластопор и превращение их в гифы, вызывает нарушения в клеточной стенке, плазматических мембранах, цитоплазматических везикулах. По механизму противогрибкового действия орунгал сходен с другими азольными соединениями. Орунгал более избирательно действует на грибковые клетки. Накапливаясь в фосфолипидном слое грибов, орунгал подавляет включение ¹⁴С-ацетата в синтез грибковой клетки. Участие орунгала в 14-α-демитилации 24-метилдигидроланостерола способствует значительному уменьшению и даже исчезновению 14-α-метилтестостерона. Остающиеся стеролы не обеспечивают мембранный транспорт и нормальное существование грибковых клеток. Орунгал действует также на цитохром Р-450 и С-оксидазу грибковых клеток. Наличие в молекуле орунгала длинной боковой липофильной цепи обусловливает его более высокое сродство с цитохромом Р-450 в основном грибов, а не ферментных клеток млекопитающих. Все перечисленные свойства препарата влияют на грибковые структуры: они становятся ломкими и быстро погибают вследствие нарушения осмотического давления. При широком спектре противогрибковой активности, орунгал в 5-100 раз активнее низорала в отношении некоторых дерматофитов, грибов рода кандида, плесневых, а также возбудителей глубоких микозов, что позволяет достигать терапевтического эффекта при меньших дозах препарата. Орунгал обладает также иммуномодулирующим и противовоспалительным действием.

Орунгал поступает в кожу и ее придатки тремя путями: - экскрецией сальными и потовыми железами и путем простой диффузии. Орунгал появляется в дистальных частях ногтевой пластинки в течение недели с начала лечения. Концентрации препарата в ногте повышаются в ходе лечения. При повышении дозы орунгала со 100 до 200 мг/сут концентрации его в ногте возрастают в 10 раз. Попадая в ногтевую пластинку, орунгал остается в ней и не возвращается в кровоток. Эти свойства препарата позволили разработать схему пульс-терапии, когда орунгал назначается не постоянно, а только одну неделю в месяц. Суточная доза препарата 400 мг/сут (по 200 мг 2 раза в день) применяется в течение 1 недели с трехнедельным перерывом: 2 курса пульс-терапии для лечения онихомикозов кистей; 3 курса пульс-терапии для лечения онихомикозов стоп. Орунгал накапливается в подногтевой зоне, основном очаге инфекции, что считается составляющей частью эффективного лечения. Препарат накапливается в ногтевом ложе и гиперкератотических массах даже лучше, чем в дистальных частях ногтевой пластинки. Концентрации орунгала при пульс-терапии в плазме крови начинают падать после отмены препарата и к началу следующего пульса становятся практически незаметными. Феномен сохранения высоких концентраций в ногте при падении их в крови в настоящее время рассматривают как предпосылку безопасности лечения орунгалом.

Для приема внутрь итраконазол выпускается в желатиновых розово-голубого цвета капсулах под торговым названием “Орунгал”, содержащих 100 мг препарата. Блистерная упаковка содержит 4 или 15 капсул.

Побочные эффекты приема орунгала чаще всего связаны с расстройством желудочно-кишечного тракта: дискомфорт в области эпигастрия, чувство переполнения желудка, тошнота, рвота, диспепсия. Иногда у некоторых больных отмечаются преходящие изменения печеночных трансаминаз. Чрезвычайно редко могут быть высыпания на коже, кожный зуд. Не проводится лечение орунгалом онихомикоза у беременных и кормящих матерей.

Флуконазол (дифлюкан, микосист) – бистриазольный антимикотический препарат; водорастворимый, отличается высокой биодоступностью как при приеме внутрь, так и при внутривенном введении, хорошо всасывается и накапливается в высоких терапевтических концентрациях во всех биологических тканях организма. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, отличается высокой метаболической стабильностью. Флуконазол угнетает образование эргостерола, основного компонента мембраны грибов, действуя на фермент 14-α-диметилазу, входящий в систему цитохрома Р-450. Флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р-450 ферментам грибов.

Флуконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, особенно при кандидозной инфекции и системных микозах. Активность флуконазола в отношении разных плесневых грибов, вероятно, меньше, чем в отношении дрожжевых. Флуконазол является гидрофильным препаратом; абсорбция его почти полная, биодоступность составляет 90%. Препарат не подвергается активному метаболизму в печени. Флуконазол выводится с мочой на 70-90% в неизмененном виде; период полувыведения составляет около 20-35 часов. Флуконазол быстро поступает в ноготь и накапливается там в терапевтической концентрации 1300 нг/г уже в первые сутки лечения. Это свойство препарата позволило назначать его по схеме пульс-терапии 1 раз в неделю (по 150 мг). При онихомикозах стоп препарат назначают в течение 12 месяцев, при онихомикозах кистей – до 6 месяцев. Иногда используется стандартная схема пульс-терапии онихомикоза стоп с назначением 300 мг препарата в неделю (две капсулы по 150 мг) в течение 9 месяцев. Из побочных эффектов флуконазола отмечают тошноту, чувство дискомфорта в эпигастрии.

Тербинафин (ламизил, тербизил) – синтетический препарат из класса аллиламинов. По сравнению с азольными соединениями тербинафин действует на ранних стадиях стерольного метаболизма, на уровне скваленового эпоксидазного цикла. Подавляя сскваленовую эпоксидазу грибов, тербинафин тормозит формирование эргостерола – основного компонента клеточной стенки грибов, препятствуя дальнейшему превращению скваленов.

Действие тербинафина на грибковые клетки фунгистатическое и фунгицидное. Фунгистатический эффект связан с недостаточностью эргостерола, вследствие чего цитоплазматические мембраны становятся порочными, а сами грибковые клетки, утрачивая способность расти и развиваться, только выживают. Фунгицидное действие тербинафина обусловлено накоплением скваленов, которые еще больше ухудшают состояние клеточных мембран, так как подобно своеобразной губке экстрагируют из них липидные компоненты. При этом усиливается ущербность стенки гриба и увеличивается объем липидных гранул. Накапливаясь внутри клетки, постепенно, увеличивающиеся липидные гранулы наконец разрывают ущербную цитоплазматическую мембрану, приводят грибковую клетку к гибели.

Спектр действия тербинафина включает дерматофиты; эффективность препарата на недерматофитные плесневые инфекции неизвестна; дрожжевые грибы (Candida albicans) устойчивы к тербинафину с МПК около 128 мг/л. Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в течение 2 часов абсорбируется более 70% препарата. Пик концентрации тербинафина в крови достаточно стабилен и составляет 0,9 мг/мл при приеме в дозе 250 мг/сут и 1,7-2,0 мкг/мл при дозе 500 мг/сут. Препарат поступает в ногти медленно: спустя 2-4 недели концентрация составляет 0,3-0,55 мкг/г, через 12 недель – 0,78 мкг/г и далее остается стабильной. Через 55-90 дней после отмены препарата его концентрация в ногтях остается 0,1-0,2 мкг/г.

При лечении онихомикозов, вызванных дерматофитами, тербинафин применяется в дозе 250 мг в сутки. Курсовая непрерывная терапия при онихомикозах кистей составляет 6 недель, при онихомикозах стоп – 12 недель.

Побочные эффекты применения тербинафина – тошнота, рвота, дискомфорт, перенаполнение желудка. Изредка может развиться крапивница. Очень редко встречаются нарушения гепатобилиарной системы. Не рекомендуется назначать препарат больным с заболеваниями печени.