Кожные лимфомы - классификация воз [1996]

1. Кожные Т - клеточные лимфомы

• грибовидный микоз

• синдром Сезари

• педжетоидный ретикулез

• возрастная Т - клеточная лимфома/лейкемия

2. Кожные В - клеточные лимфомы

3. Кожная плазмоцитома

4. Плеоморфные варианты кожных лимфом

• иммунобластическая Т-клеточная лимфома

• крупноклеточная анапластическая лимфома

5. Поражение кожи при лейкемиях

Классификация рабочей группы eortc

”ПЕРВИЧНЫЕ КОЖНЫЕ ЛИМФОМЫ” [1997]

Первичная кожная Т - клеточная лимфома кожи (КТКЛ)

Неагрессивная, медленно протекающая (время выживания > 10 лет)	Грибовидный микоз Грибовидный микоз + фоликулярный муциноз, Педжетоидный ретикулез Большеклеточная КТКЛ, CD30+ (анапластическая, иммунобластная, плеоморфная) Лимфоматоидный папулез
Агрессивная (время выживания < 5лет)	Синдром Сезари Большеклеточная КТКЛ, CD30+ (анапластическая, иммунобластная, плеоморфная)
Преходящая	Грануломатозная “вялая кожа” КТКЛ плеоморфная, мелко-/среднеклеточная Подкожная панникулитоподобная КТКЛ

Первичная кожная в - клеточная лимфома кожи (квкл)

Неагрессивная, медленно протекающая (время выживания > 10 лет)	Лимфома зародышевого центра Иммуноцитома, включая маргинальные зоны КВКЛ
Промежуточная (время выживания > 5лет)	Крупноклеточная КТКЛ нижней кости
Преходящая	Интраваскулярная КВКЛ Плазмоцитома

Tnm-классификация кожных т-клеточных лимфом [1979]

T:	Кожа	T0	Клиническое и/или гистологическое подозрение на грибовидный микоз
		T1	Экзематозные очаги, бляшки: менее 10% поверхности тела
		T2	Экзематозные очаги, бляшки: более 10% поверхности тела
		T3	Опухолевидные образования (более одного)
		T4	Эритродермия
N:	Лимфоузлы	N0	Лимфоузлы не пальпируются
		N1	Лимфоузлы пальпируются; гистологически нет данных за КТКЛ
		N2	Лимфоузлы не пальпируются; гистологический инфильтрат КТКЛ
		N3	Лимфоузлы пальпируются; гистологический инфильтрат КТКЛ
B:	Кровь	B0	Атипичные лимфоциты в крови отсутствуют (< 5%)
		B1	Атипичные лимфоциты в крови присутствуют (> 5%)
M:	Внутренние	M0	Внутренние органы не поражены
	органы	M1	Гистологически подтверждается поражение внутренних органов

Клиника. Для КТКЛ характерен полиморфизм высыпаний в виде пятен, бляшек, опухолей. Наиболее распространенной формой КТКЛ является грибовидный микоз, в течении которого выделяют три формы: классическую, эритродермическую и обезглавленную. Каждая из этих форм имеет разную степень злокачественности. Например., классическая характеризуется низкой или средней степенью злокачественности (КТКЛ I-II), а обезглавленная - высокой (КТКЛ -III).

Классическая форма грибовидного микоза по течению подразделяется на три стадии: эритематозно - сквамозную, инфильтративно - бляшечную и опухолевую. Клинически первая стадия напоминает экзему, себорейный дерматит, бляшечный парапсориаз, красный плоский лишай. Высыпания могут существовать годами и спонтанно исчезать. Диагностическими критериями первой стадии являются упорный, не проходящий несмотря на лечение зуд, необычность высыпаний, нехарактерных для доброкачественных дерматозов, возраст больных - обычно старше 50 лет. Во второй, инфильтративно-бляшечной стадии, очаги поражения и формируются на месте ранее существовавших пятнистых высыпаний и видимо здоровой коже. Бляшки резко очерчены, имеют темно-красный цвет с буроватым оттенком. Их консистенция напоминает “толстый картон”. У более половины больных отмечается ладонно - подошвенный гиперкератоз, лимфаденопатия. В третьей, терминальной стадии развития болезни, наблюдается появление безболезненных опухолей плотновато-эластической консистенции желтовато-красного цвета. Вид таких опухолей часто напоминает шляпки грибов. Опухоли могут появляться повсеместно. Возникновение опухолей свидетельствует о начавшемся метастазировании малигнизированных лимфоцитов в лимфоузлы и висцеральные органы. Следует отметить, что экстракутанные поражения являются меее характерными для грибовидного микоза, да и для всей группы КТКЛ по сравнению с кожными В-клеточными лимфомами. Они варьируют от 15% до 100%, в среднем составляя 72%. Наиболее часто поражаются лимфоузлы, селезенка, печень и легкие. Средняя продолжительность жизни больных с классической формой грибовидного микоза от момента постановки диагноза составляет 7,2 - 8 лет.

Эритродермическая форма грибовидного микоза (синдром Сезари, лейкемический вариант грибовидного микоза, эритродермический вариант КТКЛ II) характеризуется стремительным развитием эритродермии (1-2 месяца), обычно без предшествующих высыпаний, неукротимым зудом, отечностью, универсальной гиперемией, мощным крупнопластинчатым шелушением. Практически всегда сопровождается ладонно - подошвенным гиперкератозом и диффузным повреждением волос по всему кожному покрову. Все группы лимфоузлов резко увеличены. Характерен резко выраженный лейкоцитоз до 90 000 клеток в 1 мм³, в лимфоцитограммах - не менее 10% клеток Сезари. Эти клетки представляют собой малигнизированные Т-хелперы, ядра которых со складчатой церебриформной поверхностью, с глубокими инвагинациями ядерной мембраны. Летальный исход наблюдается через 2-4 года.

Обезглавенная форма грибовидного микоза начинаетися впезапным появлением опухолей без предшествующих высыпаний. Эта форма КТКЛ характеризуется высокой степенью малигнизации и расценивается как проявление лимфосаркомы. Летальный исход наступает в течение 1 года.

CD30+ большеклеточная Т-клеточная лимфома кожи. Гистологическая картина CD30+ большеклеточной (плеоморфной или анапластической) Т-клеточной лимфомы кожи соответствует картине нодальных CD30+ анапластических лимфом. Нодальные лимфомы с этим фенотипом имеют чрезвычайно неблагоприятный прогноз. И напротив, прогноз для CD30+ Т-клеточной лимфомы кожи весьма положительный. На основании этой ситуации многие первичные кожные CD30+ лимфомы кожи лечатся агрессивно, как и нодальные лимфомы, хотя их биология совершенно отличается. Это выражается также в отсутствии t (2,5) - транслокации.

В-клеточная лимфома кожи. В отличие от Т-клеточной лимфомы В-клеточные, которые составляют примерно 25% всех кожных лимфом имеют относительно гомогенную клиническую картину. Клинически чаще всего имеется быстрорастущая солитарная опухоль. Множественные опухоли редки. Экстракутанные проявления как правило отсутствуют, поэтому и смертность ниже.

Ггистопатология. Основным диагностическим критерием грибовидного микоза на ранних стадиях являются: акантоз с широкими отростками, гиперплазия и уплотнение базальных кератиноцитов, вакуольная дистрофия части базальных клеток, аитипичные митозы в разных слоях эпмдермиса, эпидермотропизм инфильтрата с проникновением лимфоцитов в эпидермис. В дерме определяются небольшие инфильтраты вокруг сосудов. Среди клеток инфильтрата наблюдаются единичные мононуклеарные клетки с гиперхромнымии ядрами - “ микозные” клетки. Во второй стадии гиситологическая картина становится более отчетливой. Значительно усиливается эпидермотропизм клеток инфильтрата, в результате чего в эпидермис проникают малигнизированные лимфоциты, образуя скопления в виде микроабсцессов Потрие. В третьей стадии акантоз может быть либо массивным, либо наоборот, незначительным, из-за атрофии эпидермиса. Усиливается инфильтрация эпидермиса опухолевыми лимфоцитами, которые формируют множественные микроабсцессы Потрие. Пролиферат занимает всю толщу дермы, проникая в подкожно-жировую клетчатку и становится более мономорфным. Преобладают бластные формы лимфоцитов.

Первичный ретикулез кожи также относится к КТКЛ с низкой или средней степенью малигнизации (КТКЛ I-II). У больных с низкой степенью малигнизации отмечается длительное течение заболевания, свыше 15 -20 лет. Клинически такая форма представлена сгруппированными узелками 2-3 мм в диаметре, плоской формы, имеющими гладкую поверхность, розового цвета, расположенными на участках тела, подверженных трению. При регрессировани узелки оставляют после себя гиперпигментацию. При прогрессировании заболевания узелки трансформируются в бляшки, на которых при доброкачественном течении развивается атрофия кожи с гиперпигментацией и телеангиэктазиями. При злокачественном течении эволюция высыпаний протекает по типу грибовидного микоза. Изъязвление высыпаний свидетельствует о переходе в более высокую степень злокачественности. При средней степени малигнизаци клинические проявления первичного ретикулеза могут быть представлены мелкоузелковыми, бляшечными, опухолевым и эритродермическими формами. Чаще поражение кожи развивается из фолликулярных узелков конической формы, в центре которых может быть роговой шипик. Узелки, группируясь, трансформируются в бляшки с мелкопластинчатым шелушением и нечеткими границами. Бляшки в свою очередь быстро начинают сливаться и таким образом процесс принимает характер эритродермии. Свободными остаются голени и стопы. На фоне эритродермии наблюдаеся выпадение длинных и пушковых волос. Формирующиеся на коже узлы, обычно тестоватой консистенции, некротизируются и изъязвляются. При генерализованном процессе отмечается резкое увеличение всех групп лимфоузлов. В отличие от грибовидного микоза зуд у таких больных выражен не резко. Ангиобластическая лимфаденопатия клинически идентична синдрому Сезари, но с резко выраженной диспротеинемией.

Иммунобластная злокачественная лимфома представлена мелкими опухолевыми высыпаниями плотноэластической консистенции, которые через несколько лет образуют массивные конгломераты опухолей, заканчивающиеся распадом.

Диагностика. Для диагностики КТКЛ необходимо оценить тип высыпаний (пятна, бляшки, опухоли), скорость их появления, данные гистологических, цитологических, рентгенологических и томографических исследований, результаты клинических и биохимических параметров крови, состояние лимфатических узлов. Исследования костного мозга оправданы только в случаях нахождения опухолевых клеток в лмфоузлах и/или в крови. Стадийная классификация КТКЛ позволяет с помощью набора классических критериев (клинических и лабораторных) совершенствовать оценку тяжести и прогноза заболевания.

Большинство лимфом кожи можно предположить уже клинически, хотя гистологическими и иммунологическими исследованиями не стоит пренебрегать. Молекулярно-биологические методы приобретают в последнее время все большее влияние на диагностику и классификацию злокачественных лимфом кожи, а также на их отграничение от реактивных лимфоцитарных инфильтратов.

Биопсия / гистология. Для диагностики рекомендуется пробная эксцизия нелеченного клинически подозрительного участка кожи (иногда несколько пробных биопсий). В принципе при подозрении на злокачественную лимфому нужно брать препарат для рутинной парафиновой гистологии и нефиксированный препарат для замораживания на микротоме.

Молекулярно-биологические исследования. Моноклональность может подтверждаться на DNA-, mRNA и протеиновом уровне, причем анализируются Т-клеточный рецепторные или иммуноглобулиновые гены и генные продукты. У очагов с очень плотным лимфоцитарным инфильтратом может применяться методика Southernblot. Однако чувствительность этого метода недостаточна, так что приходится применять методы с использованием ПЦР.

Лечение. КТКЛ на ранних стадиях, представленных пятнистыми и бляшечными высыпаниям, имеют отностельно благоприятный прогноз с выживанием больных свыше 5 лет в 90% и 67% случаев соответственно. В опухолевой стадии у больных с синдромом Сезари прогноз значительно ухудшается и выжившие пациенты в течение 5 лет составляют примерно 30-35%, при этом средняя продолжительность жизни достигает не более 3-х лет.

Учитывая патогенетические факторы развития КТКЛ, большинство исследователей предпочитают начинать терапию ранних стадий заболевания относительно мягкими противоопухолевыми методами и препаратами, без выраженных имуннодепрессивных свойств. В двух крупных, рандомизироиванных исследованиях, сделанных в национальном институте рака (США) в 1989 году, было показано, что химиотерапия больных на ранних стадиях КТКЛ в комбинации с электронно-лучевой терапией приводит к очень высокому терапевтическому результату, однако не увеличивает длительность ремиссий по сравнению с менее токсичной наружной химиотерапией. Основываясь на этих результатах, был сделан вывод, что химиотерапия играет только паллиативную роль и ее применение целесообразно в поздних стадиях КТКЛ.

Лечение КТКЛ на ранних стадиях (IA и IB), без лимфаденопатии осуществляется наружными кортикостероидами, производными азотистого иприта, фотохимиотерапией, электронно-лучевой терапией, интерлейкинами, ароматичекими ретиноидами. Широкое применение в Европе нашли соединения азотистого иприта: эразол и мехлорэтамин, позволяющие достичь полной клинической ремиссии у 70% больных с пятнистыми и бляшечными высыпаниями. Механизм действия этих препаратов основан на подавлении пролиферативной активности опухолевых Т-хелперных лимфоцитов. Препараты используются в виде аппликаций на очаги поражения 3-4 раза в неделю. На курс - 20 аппликаций.

ПУВА-терапия - использование фотосенсибилизаторов из группы псораленов с УФ-светом области А - оказалась эффективной на ранних стадиях заболевания. Полная клиническая ремиссия достигается у 76 - 90% больных. Эффективность метода основана на избирательном образовании ковалентных сшивок псораленов с ДНК в пролиферирующих Т-хелперных клетках, что тормозит их деление. Методика: больные применяют перорально 8 - метоксипсииорален из расчета 0,6 мг/кг массы тела за 2 часа до облучения. За это время препарат успевает максимально накопиться в коже. Облучение проводится в зависимости от типа кожи начиная с 0,25 - 1,0 Дж/см², увеличивая дозу через каждые 2 - 3 процедуры ниа 0,5 Дж/см². Проводится 30 - 35 процедур. В опухолевой стадии у больных с эритродермией эффективность ПУВА-терапии заметно снижается из-за глубокого расположения пролиферата. В этих случаях применяются комбинировианные методы: ПУВА + цитостатики (проспидин); ПУВА + интерферон; ПУВА + ретиноииды (РеПУВА - терапия).

Рекомбинантные интерфероны применяются в терапии КТКЛ с 1980 года. С успехом используются альфа, бетта и гамма интерфероны. Эти цитокины играют центральную роль в дифференцироивке клеток. Применяют как высокие (50 MU/м²) дозы, так и низкие (3 MU/м²) по 3 раза в неделю. Клинический эффект различной степени выраженности от применения интерферонов наблюдается у 55% больных, а полная клиническая ремиссия лишь у 17%. Длительность ремиссии при монотерапии интерферонами составляет от 5 до 10 месяцев. В настоящее время в клинике используются в основном рекомбинантные альфа интерфероны: роферон, реаферон (альфа-2а-интерферон) и интрон-А (альфа-2b-интерферон), реже используется гаммаферон (гамма-интерферон). Комбинирование интерферонов с другими методами терапии оказывает более выраженный лечебный эффект (интерфероны + ПУВА, интерфероны + цитостатики, интерфероны + ароматические ретиноиды).

Электронно-лучевая терапия (ЭЛТ) проводится больным с КТКЛ в 2-х вариантах: локально и тотально. Эта методика применяется в основном при прогрессировании лимфомы с использованием бетатрона или линейного ускорителя мощностью 6-10 Мэв. Облучение больных проводят 1-4 раза в неделю в дозе 1-6 грей. Курсовая доза составляет 30-40 грей. Ремиссии опухолевого процесса наблюдаются у 84% больных, из них у 30-35% на стадии IA и IB достигается полное очищение кожи. 10-летняя выживаемость наблюдается у 46% больных, в основном на ранних стадиях. Преимущество ЭЛТ перед ФХТ и производными азотистого иприта заключается в воздействии на опухолевый пролиферат на всю глубину кожи и часть подкожно-жировой клетчатки (на расстоянии до 10-20 мм), что невозможно достичь другими методами. Побочные эффекты лучевой терапии включают дерматиты, атрофию кожи, алопеции и сухость кожи.

Фотоферез (экстракорпоральная фотохимиотерапия) - новый комплексный метод терапии КТКЛ, заключающийся в пероральном приеме псоралена (8-метокисипсоралена) с экстракорпоральным УФА-облучением периферической крови больного. Механизим действия фотофереза объясняют формированием в организме больного КТКЛ мощного имунного ответа на введение поврежденных Т-лимфоцитов, то есть проводится своеобразная вакцинация больного против опухолевых лимфоцитов. Псорален наиболее тропен к малигнизированным клеткам. В результате фотохимических реакций наступает их гибель, тем не менее маркеры опухолевых клеток сохраняются. Критериями для проведения фотофереза являются следующие показатели: уровень СD4 и СD8 лолжен составлять не менее 15% от общего числа лимфоцитов, лейкоцитоз менее 15 000, незначительная лимфаденопатия, отсутствие висцеральных поражений, нормальное количество СD16. Продолжительность заболевания - менее 2-х лет. Фотоферез проводится в течение 4-6 месяцев 2 раза в месяц. Оптимальным уровнем 8-метоксипсоралена в крови считается 100-200 мкг/мл. Полный клинический эффект достигается у 15-25% больных. Ремиссии длятся от 6 месяцев до 2-х лет.

Ретиноиды включают витамин А и его производные (ретинал, ретинол, ретинойную кислоту), а также ароматические аналоги (аротиноид, 13-цис-ретинойную кислоту - изотретироин, этретинат). Эти препараты, особенно ароматические ретиноиды, способны ингибировать пролиферат, замедляя дифференцировку. Изотретиноин и этретинат больные КТКЛ принимают в дозах 0,5 - 1 мг/кг массы тела в течение 2-3 месяцев. Их эффективность достигает 58%, из них у 19% больных наблюдается полный клинический эффект. Средняя продолжительность ремиссий составляет от 3 до 13 месяцев. Наиболее эффективны ароматические ретиноиды на ранних стадиях КТКЛ, особенно у больных с ладонно-подошвенным гиперкератозом. Еще более выраженной терапевтической эффективностью обладает комбинация ароматических ретиноидов с ПУВА-терапией (Ре-ПУВА-терапия).

Циклоспорин является иммуносупрессивным препаратом, который ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов. Поэтому были проведены исследования его потенциала у больных КТКЛ. Однако результаты показали весьма кратковременное улучшение кожного процесса и в то же время серьезные побочные эффекты: иммунодепрессию, нефротичность и развитие инфекций.

Монохимиотерапия предполагает применение различных цитостатиков: алкилирующие препараты (циклофосфан, эмбихин, проспидин, спиробромин и др.); винкаалкалоиды (винкристин, винбластин, этопосид); антиметаболиты (метотрексат); противоопухолевые антибиотики (адриамицин, брунеомицин и др.); производные платины (цисплатин); кортикостероидные препараты (преднизолон и др.). На основании хорошо контролируемых исследований, в которых проводилась сравнительная оценка терапевтической эффективности различных цитостатиков у 528 больных в разных стадиях КТКЛ, Bunn с коллегами [1994] сделали вывод, что пока нет веских оснований утверждать о явном превосходстве любого из них при КТКЛ. В среднем, лечение одним цитостатиком вызывает положительные клинические результаты у 62% больных, а у 32% из них наступает полная ремиссия. Длительность ремиссий составляет от 3 до 22 месяцев.

Приводим несколько схем лечения наиболее часто используемых в монохимиотерапии: циклофосфан применяют внутрь, внутримышечно или внутривенно по 200 мг ежедневно, на курс 3 - 8 г; метотрексат - внутрь по 2,5 - 5 мг ежедневно, внутримышечно по 5 - 20 мг 1 раз в неделю, на курс 100 - 250 мг; проспидин по 100 - 200 мг внутримышечно, на курс - 3 - 4 г; адриамицин по 30 - 50 мг 1 раз в неделю внутривенно в течение 4-х недель; винкристин по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 - 6 недель. Добавление преднизолона в течение 20 - 40 мг в день значительно усиливает противоопухолевое действие монохимиотерапии. При необходимости курсы химиотерапии повторяют каждые 5-6 месяцев. Несмотря на лечение только одним препаратов монохимиотерапия может вызвать побочные эффекты, характерные для цитостатиков: иммунодепрессию, угнетение костного мозга, оказывать токсическое действие на различные паренхиматозные органы. Поэтому при проведении монохимиотерапии необходим постоянный контроль за изменениями в крови, иммунограммой и состоянием висцеральных органов.

Полихимиотерапия показана в поздних стадиях КТКЛ как наиболее оптимальный метод лечения больных лимфомами кожи с высокой степенью злокачественности. Одновременный прием разных по механизму действия противоопухолевых препаратов (полихимиотерапия) связан с тем, что каждый из цитостатиков может ингибировать конкретный этап синтеза ДНК в опухолевой клетке на G, M и S-фазе и таким образом привести к более надежному подавлению опухолевой пролиферации. С этой целью предложены многочисленные полихимиотерапевтические схемы, из которых приводим только некоторые: проспидин по 100 мг внутримышечно, на курс 3 - 4 г; винкристин по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение 4-х недель и преднизолон в дозе 20-30 мг в день в течение 3-х недель, с постепенным снижением дозы по 2,5 мг в день. По второй схеме используется циклофосфан по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю в сочетании с винкристином по 1 мл внутривенно 1 раз в неделю и преднизолоном по 20 - 30 мг в неделю в течение 2 - 3 недель, с постепенным снижением дозы. При эффективности первых двух курсов лечения его повторяют 3 - 4 раза с перерывами для первой схемы 4 - 5 недель между циклами, для второй - 2 недели между 2 и 3 циклами. При неэффективности этих методик можно использовать другие сочетания, например циклофосфан, адриабластин, винкристин и преднизолон или блеомицин, адриамицин и метотрексат, либо циклофосфан, адриамицин, винкристин и этопосид и другие.

Методы полихимиотерапии имеют, несомненно, большую противоопухолевую активность по сравнению с монохимиотерапией и эффективны у больных КТКЛ в разных стадиях в 81% случаев, из них полное разрешение всех проявлений болезни наступает у 38% больных. Длительность ремиссии варьирует от 5 до 41 месяца. Другой тенденцией в современной химиотерапии является не только разработка новых цитостатических препаратов (например, обнадеживающие результаты в лечении поздних стадий КТКЛ были получены при применении 3-х новых пуриновых антагонистов: диоксикоформицина, флударабина и 2-хлородеоксиаденозина), но и комбинированные с наружными методами терапии, например с ФХТ, электронно-лучевой терапией, аналогами азотистого иприта и т.д.

Перспективными представляются исследования эффективности нового препарата - тимопентина - синтетического пептида, обладающего иммуномодулирующим эффектом. Клинический успех был достигнут в 75% больных с синдромом Сезари, причем с длительными ремиссиями у большинства пациентов.