Фенилкетонурия

В основе болезни — нарушение обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина. В норме в организме человека гидроксилирование фенилаланина происходит под действием фермента фенилаланингидроксилазы. В этом процессе участвует ряд других веществ, в частности, дигидробиоптерин.

Наиболее распространённая форма фенилкетонурии — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, что нарушает превращение фенилаланина в тирозин. В крови, моче, поте пациентов повышено содержание фенилаланина и продуктов его дезаминирования: фенилацетата, фенилацетоуксусной, фенилпировиноградной кислот, нарушающих развитие ЦНС. Известно более 30 патологических мутантных аллелей гена фенилаланингидроксилазы (PAH, 12q24). 3–10% случаев фенилкетонурии вызвано дефицитом других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина.

Дети с фенилкетонурией при рождении здоровы. Вскоре после рождения при поступлении фенилаланина с молоком матери у детей возникают задержка умственного развития и неврологические симптомы (мышечный гипертонус, тремор, атаксия, гиперкинезы, эпилептиформные припадки). Больные имеют светлые волосы, голубые глаза, бледную кожу. У них повышена чувствительность к солнечным лучам, часто развиваются экзема и другие дерматиты. Гипопигментация обусловлена блоком превращения фенилаланина в тирозин. Физическое развитие детей страдает незначительно. К клиническим проявлениям синдрома относят характерный «мышиный» запах, связанный с выделением потовыми железами метаболитов фенилаланина. Морфологические изменения при фенилкетонурии неспецифичны. В головном мозге — демиелинизация, глиоз, скопление макрофагов с пенистой цитоплазмой, содержащей липиды.

Основной метод лечения фенилкетонурии — диета с ограничением фенилаланина. Раннее (на первом месяце жизни) назначение такой диеты полностью предотвращает поражение ЦНС. После пятилетнего возраста происходит снижение чувствительности головного мозга к фенилаланину и его метаболитам, и ограничения в диете с возрастом нужны в меньшей степени. Таким образом, ранняя диагностика и своевременное лечение крайне необходимы при фенилкетонурии. Во всём мире широко распространены программы диагностики заболевания ещё в родильном доме.

● При фенилкетонурии, обусловленной дефицитом дигидроптеридинредуктазы, наблюдают сочетанное изменение метаболизма тирозина и триптофана. Это нарушает синтез нейротрансмиттеров. Неврологические нарушения возникают даже при поддержании нормального уровня фенилаланина с помощью диеты.

● Особое внимание уделяют беременным, больным фенилкетонурией. При правильном лечении в детстве они практически здоровы, однако высокий уровень фенилаланина в крови оказывает неблагоприятное влияние на зародыш. Исключение из пищи фенилаланина в течение всей беременности (или даже до наступления планируемой беременности) предотвращает поражение плода.

Галактоземия

Галактоземия — аутосомно-рецессивное заболевание с нарушением метаболизма галактозы. Наиболее частая форма галактоземии — дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Этот фермент кодирован геном GALT (2q11-q14) и участвует во втором этапе превращения галактозы в глюкозу. В крови пациентов происходит накопление предшествующего блоку галактозо-1-фосфата. Он оказывает токсическое влияние на печень, почки, головной мозг, эритроциты, другие органы и ткани. Более редкий вариант галактоземии — дефицит галактокиназы, участвующей в первом этапе превращения. При этом в крови накапливается галактоза, обладающая меньшим токсическим действием. Этот вариант болезни протекает более доброкачественно, без поражения печени и ЦНС.

При галактоземии дети плохо переносят молоко, отказываются от груди. При тяжёлых формах клинические признаки заметны в первые дни после рождения. После кормления у ребёнка возникают обильная рвота, понос. Прогрессирует гипотрофия. Рано появляются увеличение печени и желтуха, позднее — признаки портальной гипертензии. Происходит задержка умственного развития. У новорождённых с галактоземией очень высока частота развития сепсиса, вызванного грамотрицательной флорой, в первую очередь, E. coli.

Диагностика основана на обнаружении в моче галактозы и галактозо-1-фосфата. Для подтверждения диагноза желательно определение дефекта галактозо-1-уридилтрансферазы в эритроцитах.

Морфологические проявления галактоземии вариабельны, что, возможно, связано с генетической гетерогенностью заболевания. Наиболее постоянны повреждение печени, головного мозга и глаз. Характерно раннее развитие гепатомегалии. В течение нескольких недель возникает катаракта. Поражение ЦНС неспецифическое: отёк, глиоз, гибель нейронов, особенно выраженные в области зубчатых ядер мозжечка и олив.

Лечение галактоземии — диета с исключением галактозы и лактозы. Раннее введение диеты позволяет предотвратить развитие катаракты и поражения печени, однако возможно небольшое отставание в умственном развитии. Гипофункция яичников и преждевременный климакс отмечены более чем у 80% больных женщин. Пациенты, не получающие адекватного лечения, обычно умирают на первом году жизни от кахексии или сепсиса, вызванного E. coli.