2. Виды иммунитета

Различают иммунитет врожденный и приобретенный.

Врожденным (или видовым) иммунитетом называют присущую данному виду животных или человека генетически закрепленную (поэтому его называют иногда генетическим) невосприимчивое ь (нечувстви­тельность I к определенным возбудителям болезней или антигенам.

Этот вид иммунитета передается из поколения в поколение и обусловлен генетическими и биологическими особенностям

ивида. В результате этого, например, микробы или не восприни­маются как генетически чужеродные вещества, или не находят условий для своего жизнеобеспечения и существования в орга­низме. Видовой иммунитет неспецифичен и может быть абсо­лютным и относительным. Например, человек нечувствителен к некоторым возбудителям (поэтому не болеет чумой крупного рогатого скота, вирусными инфекциями, поражающими птиц), к фагам бактерий и т.д. (абсолютный видовои иммунитет). Однако нечувствительная к столбнячному токсину лягушка может за болеть столбняком, если повысить температуру ее тела. В клас­сических опытах JI.Пастера куры заболевали сибирской язвой, если их лапы переохлаждали.

Приобретенный иммунитет формируется в процессе жизни индивидуума, в результате перенесенного инфекционного забо­левания (постинфекционный иммунитет) или в результате вак­цинации (поствакциналъный иммунитет), а также пассивной передачи антител от иммунной матери плоду при внутриутроб­ном развитии, при серотерапии или гемотрансфузиях. Приобре тенный иммунитет может возникать естественным путем (есте­ственно приобретенный иммунитет) как результат перенесен­ных инфекций или искусственным путем (искусственно приоб­ретенный иммунитет) после иммунизации, вакцинации, серо­терапии и других манипуляций.

Иммунитет по своему механизму бывает активным и пассив­ным. Активный иммунитет — это вид невосприимчивости, который формируется в результате активного вовлечения в процесс иммунной системы под влиянием конкретного микроба или антигена, например при вакцинации или инфекции. Пас­сивный иммунитет обеспечивается введением в организм извне уже готовых специфически «настроенных» к определенному антигену иммунореагентов, например иммуноглобулинов, им­мунных сывороток или сенсибилизированных лимфоцитов. Как активный, так и пассивный иммунитеты могут быть гумораль­ными (обусловлены преимущественно антителами), клеточными (обусловлены преимущественно иммунными клетками) и гумо­рально-клеточными (смешанная форма реагирования).

Если активный иммунитет может быть напряженным и длительным, то пассивный — непродолжительным и кратков­ременным. Создание пассивного иммунитета используется для экстренной профилактики, а также для лечения инфекционных болезней, особенно при токсикоинфекциях (столбняк, ботулизм).

Различают также иммунитет стерильный и нестерильный. Стерильный иммунитет сохраняется и в отсутствие антигена в организме, а нестерильный существует только при наличии в организме возбудителя (например, при туберкулезе).

В зависимости от локализации иммунитет может быть также общим и местным. Местный иммунитет осуществляет защиту кожных покровов и слизистых оболочек — наиболее вероятных входных ворот для экзогенных инфекционных агентов (подроб­нее см. раздел 9.7). Общий иммунитет обеспечивает генерализо ванную иммунную защиту внутренней среды макроорганизма. Местный и общий иммунитет могут переходить друг в друга при прогрессировании инфекционного процесса.

По направленности к тому или иному агенту иммунитет подразделяют на противобактериальныи, противовирусный, противогрибковый, противогельминтный, антитоксический про­тивоопухолевый, трансплантационный и т.д.

3. Факторы неспецифической резистентности организма

В неспецифической защите от антигенов важную роль, как указывалось выше, играют три барьера: механический, физико­химический и иммунобиологический. Основными защитными факторами этих барьеров являются кожа и слизистые оболочки, ферменты, фагоцитирующие клетки, комплемент, интерферон, ингибиторы сыворотки крови.

1. Кожа и слизистые оболочки

Многослойный эпителий здоровой кожи и слизистых оболочек непроницаем для микробов и макромолекул. Однако при мало­заметных микроповреждениях, воспалительных изменениях, укусах насекомых, ожогах и травмах через кожу и слизистые оболочки могут проникать микробы и макромолекулы. Вирусы и некоторые бактерии могут проникать в макроорганизм меж- клеточно, через клетки и с помощью фагоцитов, переносящих поглощенных микробов через эпителий слизистых оболочек. Сви­детельством этому служат инфицирование в естественных ус­ловиях через слизистые оболочки верхних дыхательных путей, легких, ЖКТ и урогенитального тракта, а также возможность пероральной и ингаляционной иммунизации живыми вакци­нами.

2. Физико-химическая защита

На чистои и неповрежденной коже обычно содержится мало микробов, так как потовые и сальные железы постоянно вы­деляют на поверхности кожи вещества, обладающие бактери­цидным действием (уксусная, муравьиная, молочная кислоты).

Желудок также является барьером для проникающих перо­рально бактерий, вирусов, антигенов, так как эти агенты инактивируются и разрушаются под влиянием кислого содер­жимого желудка (pH 1,5—2,5) и ферментов. В кишечнике инак­тивирующими факторами служат ферменты и бактериоцины, образуемые нормальной микробной флорой кишечника, а также трипсин, панкреатин, липаза, амилазы и желчь.

3. Иммунобиологическая защита

Фагоцитоз. Фагоцитоз (от греч. phagos — пожираю, cyios — клетка), открытый и изученный И.И.Мечниковым, является одним из основных мощных факторов, обеспечивающих резистентность организма, защиту от чужеродных и инородных веществ, в том числе микробов. Это наиболее древняя форма иммунной защи­ты, которая появилась уже у кишечнополостных. Механизм фагоцитоза состоит в поглощении, переваривании, инактива ции инородных для организма веществ специализированными клетками — фагоцитами. К фагоцитирующим клеткам И.И.Меч­ников отнес макрофаги и микрофаги. В настоящее время все фагоциты объединены в единую мононуклеарную фагоцитиру­ющую систему. В нее включены тканевые макрофаги (альвеоляр­ные, перитонеальные и др.), клетки Лангерганса (белые отро- стчатые эпидермоциты) и Гренштайна (эпидермоциты кожи), клетки Купфера (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), эпители- оидные клетки, нейтрофилы и эозинофилы крови и др.

Функции фагоцитов очень обширны. Фагоциты 1) удаляют из организма отмирающие клетки и их структуры (эритроциты, раковые клетки); 2) удаляют неметаболизируемые неорганичес­кие вещества, попадающие во внутреннюю среду организма тем или иным путем (например, частички угля, минеральную и другую пыль, проникающую в дыхательные пути); 3) погло­щают и инактивируют микробы (бактерии, вирусы, грибы), их останки и продукты; 4) синтезируют разнообразные биологи­чески активные вещества, необходимые для обеспечения рези­стентности организма (некоторые компоненты комплемента, лизоцим, интерферон, интерлейкины и др.); 5) участвуют в регуляции иммунной системы; 6) осуществляют «ознакомление»

7. хелперов с антигенами. Следовательно, фагоциты являются, с одной стороны, своеобразными «мусорщиками», очищающи­ми организм от всех инородных частиц независимо от их при­роды и происхождения (неспецифическая функция), а с другой стороны, участвуют в процессе специфического иммунитета путем представления антигена иммунокомпетентным клеткам (Т- и В- лимфоцитам) и в регуляции их активности.

Процесс фагоцитоза, т.е. поглощения инородного вещества клетками, имеет несколько стадий: 1) приближение фагоцита к объекту поглощения (хемотаксис); 2) адсорбция поглощаемо­го вещества на поверхности фагоцита; 3) поглощение веществаРис. 9.1. Функциональные структуры фагоцита.

АГ — антиген; ДТ — антигенная детерминанта; Ф — фагоцитоз; ФС — фаго- сома; ЛС — лизосома; ЛФ — лизосомные ферменты; ФЛ — фаголизосома; МАГ — метаболизированный антиген; Г-П — антиген гистосовместимости II класса (HLA-DR, /о); /с-рецептор для /г-фрагмента молекулы иммуногло­булина; С/, СЗа, С5а — рецепторы для компонентов комплемента; ИЛ-2 — рецептор для ИЛ-2; Г — рецептор для гистамина; С — секреция компонен­тов комплемента; ПР — секреция перекисных радикалов; ИЛ-1 — секреция ИЛ-1; ФИО — секреция фактора некроза опухолей

путем инвагинации клеточной мембраны с образованием в цитоплазме фагосомы, содержащей вещество; 4) слияние фаго- сомы с лизосомой клетки с образованием фаголизосомы; 5) пе­реваривание вещества в фаголизосоме с помощью ферментов.

Для осуществления своих функций (рис. 9.1) фагоциты имеют рецепторный аппарат и набор литических ферментов. На цитоп­лазматической мембране находятся, например, рецепторы для компонентов комплемента, /с-фрагментов иммуноглобулинов, а также антигены гистосовместимости I и II классов. Внутри­клеточные лизосомы содержат около 40 различных ферментов, способных «переварить» практически любое вещество.

Фагоциты имеют развитую поверхность и очень подвижны. Они способны активно перемещаться к объекту фагоцитоза по градиенту концентрации особых биологически активных ве­ществ — хемоаттрактантов или хемокинов. Такое передвижение названо хемотаксисом (от греч. chymeia — искусство сплавления металлов и taxis — расположение, построение). Это АТФ-зави- симый процесс, в котором участвуют сократительные белки актин и миозин. К хемоаттрактантам относятся, например, фрагмент

ыкомпонентов комплемента (СЗа и С5а), некоторые лимфоки- ны, продукты распада клеток и бактерий.

Адсорбция вещества на поверхности фагоцита осуществляется за счет слабых химических взаимодействий и происходит либо спонтанно, неспецифически, либо путем связывания со специ­фическими рецепторами (для иммуноглобулинов, компонентов комплемента). «Захват» фагоцитом вещества вызывает выработку большого количества перекисных радикалов («кислородный взрыв»), которые вызывают необратимые летальные поврежде­ния как цельных клеток, так и отдельных молекул.

Поглощение адсорбированного на фагоците вещества проис­ходит путем эндоцитоза. Это энергозависимый процесс, связан­ный с преобразованием энергии химических связей молекулы АТФ в сократительную активность внутриклеточных актина и миозина. Окружение фагоцитируемого вещества двуслойной ци­топлазматической мембраной и образование изолированного внутриклеточного пузырька — фагосомы напоминает «застеги­вание молнии». Внутри фагосомы продолжается атака поглощен­ного вещества перекисными радикалами.

После слияния фагосомы и лизосомы и образования в ци­топлазме фаголизосомы происходит активация лизосомных ферментов. Эти ферменты разрушают поглощенное вещество до элементарных составляющих, пригодных для дальнейшей ути­лизации для нужд самого фагоцита. При этом случайный не­большой фрагмент перевариваемого вещества (размером до 9 аминокислот) может быть включен в молекулу антигена гис­тосовместимости II класса и в ее составе выставлен (экспрес­сирован) на поверхности фагоцита для «ознакомления» с ним Г-хелперов (см. раздел 9.4.4). Непереваренные остатки вещества «хоронятся» вместе с погибшим от старости фагоцитом. Фермен­тативное расщепление вещества может также происходить вне- клеточно при выходе ферментов за пределы фагоцита.

Фагоциты, как правило, «переваривают» захваченные бакте­рии, грибы, вирусы, осуществляя таким образом завершенный фагоцитоз. Однако иногда этот процесс бывает незавершенным: поглощенные бактерии (например, гонококки) или вирусы (например, возбудители ВИЧ-инфекции, натуральной оспы) бло­кируют ферментативную активность фагоцита, не погибают, не разрушаются и даже размножаются в фагоцитах. Такой процесс назван незавершенным фагоцитозом.

Процесс фагоцитоза активируется под влиянием антител- опсонинов, адъювантов, комплемента, иммуноцитокинов (ин­терлейкин-2) и других факторов. Механизм активирующего действия антител основан на связывании комплекса антиген- антитело с рецепторами для /с-фрагментов иммуноглобулинов на фагоцитах. Аналогично действует комплемент, который спо­собствует связыванию на специфических для него рецепторах фагоцита (С рецепторы) комплекса антиген антитело. Адъюванты укрупняют молекулы антигена и таким образом облегчают процесс его поглощения, так как активность фагоцитоза зави­сит от величины поглощаемой частицы.

Активность фагоцитов характеризуется фагоцитарными по­казателями и опсоно-фагоцитарным индексом. Фагоцитарные показатели оценивают по числу бактерий, поглощенных или переваренных одним фагоцитом в единицу времени. Опсоно- фагоцитарный индекс представляет собой отношение фагоци­тарных показателей, полученных с сывороткой, содержащей опсонины, и контролем. Эти показатели используют в кли­нической практике для определения иммунного статуса паци­ента.

Тромбоциты. Тромбоциты также играют важную роль в им­мунитете. Они возникают из мегакариоцитов, пролиферацию которых усиливает интерлейкин-11 (ИЛ-11). Тромбоциты име­ют на своей поверхности рецепторы для IgG и IgE, компо­нентов комплемента (С/ и СЗ), а также антигены гистосов­местимости I класса. На тромбоциты влияют образующиеся в организме иммунные комплексы антиген—антитело и активированный комплемент. В результате такого воздействия тромбоциты выделяют биологически активные вещества (ги­стамин, лизоцим, р-лизины, лейкоплакины, простагландины и др.), которые участвуют в процессах иммунитета и воспа­ления.

Комплемент. Комплемент является одним из важных факто­ров гуморального иммунитета, играющим большую роль в защите организма от антигенов. Он был открыт в 1899 г. французским иммунологом Ж.Борде, назвавшим его «алексином». Современ­ное название комплементу дал П.Эрлих.

Комплемент представляет собой сложный комплекс белков сыворотки крови, находящийся обычно в неактивном состоя­нии и активирующийся при образовании комплекса антигена с антителом или при агрегации антигена, т.е. в начале иммунного процесса. В состав комплемента входят 20 взаимодействующих между собой белков, 9 из которых являются основными ком­понентами комплемента, их обозначают как С/, С2, СЗ...С9. Важную роль играют также факторы В, Z) и Р (пропердин). Белки комплемента относятся к глобулинам и различаются по ряду физико-химических свойств. Компоненты комплемента синтези­руются в большом количестве (составляют 5—10 % всех белков крови), часть из них образуют фагоциты.

Функции комплемента многообразны: а) он участвует в лизисе микробных и других клеток (цитотоксическое действие); б) об­ладает хемотаксической активностью, в) участвует в анафилак

­

сии; г) участвует в фагоцитозе. Следовательно, комплемент является компонентом многих иммунолитических реакций, направленных на освобождение организма от микробов и других чужеродных клеток и антигенов (например, опухолевых клеток, трансплантата).

М

Рис. 9.2. Классический (а) и альтернативный (б) пути активации комп­лемента.

CI...C9 — компоненты комплемента, АГ — антиген, АТ — антитело, В и D — протеины (см. в тексте), Р — пропердин.

Внедрение комплекса

еханизм активации комплемента очень сложен и представ­ляет собой каскад ферментативных протеолитических реакций. В результате образуется активный цитотоксический комплекс, разрушающий стенку бактерии и других клеток. Существуют два пути активации комплемента: классический и альтернативный (рис. 9.2).

По классическому пути комплемент активируется ком­плексом антиген- антитело.

Для этого достаточно участия в связывании антигена одной молекулы IgM или двух молекул IgG. Процесс начинается с присоединения к комплексу антиген- антитело компонента С/, который распадается на субъединицы Clq, Clr и С Is. Далее в реакции участвуют последовательно активированные «ранние» компоненты комплемента* С4~> С2 —> СЗ. Эта реакция имеет характер усиливающегося каскада: одна молекула предыдущего компонента активирует несколько молекул последующего. «Ран­

ний» компонент комплемента СЗ активирует компонент С5, который обладает свойством прикрепляться к мембране клетки. На компоненте С5 путем последовательного присоединения «поздних» компонентов С6, С7, С8 и С9 образуется литический или мембраноатакующий комплекс, который нарушает целост­ность мембраны (образует в ней дыру), в результате чего клетка погибает.

Альтернативный путь активации комплемента происходит без участия антител. Этот путь характерен для защиты от грамот­рицательных микробов. Каскадная цепная реакция при альтер­нативном пути начинается с взаимодействия антигена (напри­мер, полисахарида) с протеинами В и D и пропердином (Р), затем активируется компонент СЗ. Далее реакция идет так же, как и при классическом пути: образуется мембраноатакующий комплекс.

В процессе активации комплемента образуются продукты протеолиза его компонентов — субъединицы СЗа и СЗЬ, С5а и С5Ь и другие, которые обладают высокой биологической активностью. Например, СЗа и С5а участвуют в анафилакти­ческих реакциях, являются хемоаттрактантами, СЗЬ является опсонином и т.д.

Сложная каскадная реакция комплемента осуществляется с участием Са²⁺ и Mg²*.

Лизоцим. Особая и важная роль в естественной резистентно­сти принадлежит лизоциму, открытому в 1909 г. П.Л.Лащенко и выделенному и изученному в 1922 г. А.Флемингом.

Лизоцим — это протеолитический фермент мурамидаза (от лат. murus — стенка) с молекулярной массой 14 000—16 ООО. Он синтезируется макрофагами, неитрофилами и другими фагоци­тирующими клетками и постоянно поступает в жидкости и ткани организма. Фермент содержится в крови, лимфе, слезах, моло­ке, сперме, в урогенитальном тракте, на слизистых оболочках дыхательных путей, в ЖКТ. Лизоцим отсутствует лишь только в спинномозговой жидкости и передней камере глаза. В сутки синтезируется несколько десятков граммов фермента. Механизм действия лизоцима сводится к разрушению гликопротеинов (мурамилдипептида) клеточной стенки бактерий, что приводит к их лизису и способствует фагоцитозу поврежденных клеток. Следовательно, лизоцим обладает бактерицидным и бактерио- статическим действием. Кроме того, лизоцим активирует фаго­цитоз и образование антител.

Нарушение синтеза лизоцима ведет к снижению резистент­ности организма, возникновению воспалительных и инфекци­онных болезней. В таких случаях для лечения используют пре­парат лизоцима, получаемый из яичного белка или путем биосинтеза, так как он продуцируется некоторыми бактериями.

Химическая структура лизоцима известна, он синтезирован химическим способом.

Интерферон. Интерферон относится к важным защитным белкам иммунной системы. Он был открыт в 1957 г. А.Айзексом и Ж.Линдеманом при изучении интерференции вирусов (от лат. inter — между и ferens — несущий), т.е. явления, когда живот­ные или культуры клеток, инфицированные одним вирусом, становились нечувствительными к заражению другим вирусом. Оказалось, что интерференция обусловлена образующимся при этом белком, обладающим защитным противовирусным свой­ством. Этот белок назвали интерфероном. В настоящее время интерферон хорошо изучен, известны его структура и свойства, он широко используется в медицине как лечебное и профилак­тическое средство.

Интерферон представляет собой семейство гликопротеинов с молекулярной массой от 15 ООО до 70 ООО, которые синтези­руются клетками иммунной системы и соединительной ткани. В зависимости от того, какими клетками синтезируется интер­ферон, различают его три вида: а, р и у.

Интерферон-а вырабатывается лейкоцитами, отсю­да он получил название лейкоцитарного. Интерфе рон-р называют фибробластным, поскольку он син­тезируется фибробластами — клетками соединитель­ной ткани. Интерферон-у — иммунный, так как он вырабатывается Т лимфоцитами.

Интерферон синтезируется клетками постоянно, и его концен­трация в крови держится на уровне примерно 2 МЕ/мл [1 меж­дународная единица (ME) — это количество интерферона, защищающее культуру клеток от 1 ЦПД₅₀ вируса]. Продукция интерферона резко возрастает при инфицировании вирусами, а также при воздействии индукторов интерферона, например РНК, ДНК, сложных полимеров.

Помимо противовирусного, интерферон обладает противоопу­холевым действием, так как задерживает пролиферацию (раз­множение) опухолевых клеток, а также иммуномодулирующей активностью, стимулируя фагоцитоз, естественные киллеры, регулируя антителообразование 5-лимфоцитами, активируя экспрессию главного комплекса гистосовместимости.

Механизм действия интерферона сложен. Интерферон непос­редственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со специальными рецепторами клеток и влияет на репродукцию вируса в клетке на стадии синтеза белков.

Действие интерферона тем эффективнее, чем рань­ше он начинает синтезироваться или поступать в организм извне. Поэтому его используют с профи­лактической целью при многих вирусных инфек­циях (например, гриппе), а также с лечебной целью при хронических вирусных инфекциях, таких как парентеральные гепатиты (В, С, D), герпес, а так­же рассеянный склероз и др. Интерферон дает по­ложительные результаты при лечении злокачествен­ных опухолей и заболеваний, связанных с имму­нодефицитами.

Интерфероны обладают видоспецифичностью: интерферон че­ловека менее эффективен для животных, и наоборот. Однако видоспецифичность относительна. Получают интерферон двумя способами: а) путем инфицирования безопасным вирусом лей­коцитов или лимфоцитов крови человека, в результате чего ин­фицированные клетки синтезируют интерферон, который затем выделяют и готовят из него препарат интерферона; б) генно- инженерным — путем выращивания в производственных усло­виях рекомбинантных штаммов бактерий, способных продуци­ровать интерферон (см. главу 6). Обычно применяют рекомби­нантные штаммы псевдомонад, кишечной палочки со встроен­ными в их ДНК генами интерферона.

Интерферон, полученный генно-инженерным способом, на­зывается рекомбинантным В нашей стране рекомбинантный интерферон получил официнальное название «реаферон». Произ­водство реаферона во многом эффективнее и дешевле, чем лей­коцитарного интерферона. Рекомбинантный интерферон широко применяется как профилактическое и лечебное средство при вирусных инфекциях, новообразованиях и иммунодефицитах

Защитные белки сыворотки крови. К защитным белкам сыво­ротки крови относятся некоторые протеины, участвующих в защите организма от микробов и других антигенов: белки ос­трой фазы, опсонины, пропердин, р-лизин, фибронектин и др.

К белкам острой фазы относится С-реактивный белок, про­тивовоспалительные и другие белки, которые вырабатываются в печени в ответ на повреждение тканей и клеток. С-реактив­ный белок способствует опсонизации бактерий и является индикатором воспаления.

Пропердин представляет собой у-глобулин нормальной сыво­ротки крови. Он способствует активации комплемента по аль­тернативному пути и таким образом участвует во многих им­мунологических реакциях.

Фибронектин — универсальный белок плазмы крови и тка­невых жидкостей, синтезируемый макрофагами. Он обеспечива­ет опсонизацию антигенов и связывание клеток с чужеродными веществами, например фагоцитов с антигенами и микробами, «экранирует» дефекты эндотелия сосудов, препятствуя тромбо- образованию.

р-Лизины — белки сыворотки крови, синтезируемые тром­боцитами, повреждают цитоплазматическую мембрану бактерий.

4. Иммунная система человека

Для осуществления специфической функции надзора за посто­янством внутренней среды организма, сохранения его биологи­ческой и видовой индивидуальности, защиты от появления генетически .чужеродных молекул и клеток в организме чело­века существует иммунная система. Эта система достаточно древняя: ее зачатки обнаружены еще у круглоротых. Принцип действия иммунной системы основан на распознавании «свой — чужой».

Иммунная система — это специализированная, анатомически обособленная лимфоидная ткань. Она «разбросана» по всему организму в виде различных лимфоидных образований и от­дельных клеток. Суммарная масса этой ткани составляет 1—2 % массы тела. Анатомически иммунная система подразделена на цен­тральные и периферические органы. К центральным органам относятся костный мозг и тимус (вилочковая железа), а к пе­риферическим — лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани [групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляш­ки), миндалины], а также селезенка, кровь и лимфа. Основу лимфоидной ткани составляют эпителиальные и ретикулярные клетки. Основными функциональными клетками являются лим­фоциты. Их число в организме достигает 10¹². Кроме лимфоци­тов, к функциональным клеткам в составе лимфоидной ткани относят мононуклеарные и гранулярные лейкоциты и тучные клетки. Часть клеток сосредоточена в отдельных органах иммун­ной системы, другие клетки свободно перемещаются по всему организму. Схематическое строение иммунной системы изобра­жено на рис. 9.3.

1. Центральные органы иммунной системы

Центральными органами иммунной системы являются костный мозг и вилочковая железа, или тимус. Это органы воспроизве­дения клеток иммунной системы. Здесь происходят «рождение», размножение (пролиферация), дифференцировка и «обучение» иммунокомпетентных клеток. Внутри тела человека эти органы имеют как бы центральное расположение.

У птиц к центральным органам иммунной системы относят сумку Фабрициуса (bursa Fabricii), локализованную в области клоаки. В этом органе происходят созревание и размножение популяции лимфоцитов — продуцентов антител, вследствие чего они получили название «В-лимфоцитов» (см. раздел 9.4.3).

Аденоиды

Миндалина

Левая

подключичная

вена

Вилочковая железа

Толстая кишка

Аппендикс

Лимфатические сосуды тоней

Г рупповые лимфати ческие фолликулы

Рис. 9.3. Лимфоидная ткань и органы человека.

У млекопитающих этого анатомического образования нет, и его функции в полной мере выполняет костный мозг. Однако тра­диционное название «5-лимфоциты» сохранилось.

Костный мозг локализуется в губчатом веществе костей (эпи­физы трубчатых костей, грудина). В костном мозге находятся полипотентные стволовые клетки (ППСК), которые являются родоначальницами всех форменных элементов крови и соответ­ственно иммунокомпетентных клеток. В строме костного мозга происходят дифференцировка и размножение популяции В- лимфоцитов, которые затем разносятся по всему организму кровотоком. Здесь же образуются предшественники лимфоци­тов, которые впоследствии мигрируют в тимус, — это попу­ляция 7’-лимфоцитов. Фагоциты и их предшественники также образуются в костном мозге.

Вилочковая железа (тимус, или зобная железа) располагается в верхней части загрудинного пространства. Этот орган появля­ется в период внутриутробного развития, к моменту рождения достигает массы 10—15 г. Тимус окончательно созревает к 5- летнему возрасту, а максимального размера достигает к 10—

12. годам жизни (масса 30—40 г). После периода полового созре­вания начинается инволюция органа — происходит замещение лимфоидной ткани жировой и соединительной.

Тимус имеет долчатое строение. В его стуктуре различают мозговой и корковый слои. В строме тимуса находится большое количество эпителиальных клеток — тимоцитов («клетки-нянь- ки»), которые своими отростками образуют мелкоячеистую сеть, где располагаются лимфоциты.

Предшественники Г-лимфоцитов (см. раздел 9.4.3), которые образовались из стволовой клетки в костном мозге, поступают в корковый слой тимуса. Здесь под влиянием гормонов тимуса (тимозин, тимопоэтин и др.), иммуноцитокинов и других факторов микроокружения предшественники активно размно­жаются и дифференцируются (превращаются) в зрелые Т-пим- фоциты. Кроме того, в этой зоне происходит «обучение» Т- лимфоцитов распознаванию чужеродных антигенных детерми­нант. При этом клетки, которые воспринимают биополимеры собственного организма как чужеродные (см. раздел 9.5.2), ней­трализуются и уничтожаются. Зрелые формы 7Чпимфоцитов мигрируют с кровотоком из тимуса в другие органы и ткани.

Созревание и «обучение» 7’-лимфоцитов в тимусе имеют важное значение для формирования иммунитета. Отмечено, что отсутствие или недоразвитие тимуса ведет к резкому снижению эффективности иммунной защиты макроорганизма. Такое явле­ние наблюдается при врожденном дефекте развития тимуса — аплазии или гипоплазии органа (см. раздел 9.10), его хирурги­ческом удалении или радиационном поражении.

2. Периферические органы иммунной системы

К периферическим органам и тканям иммунной системы отно­сят селезенку, аппендикс, миндалины глоточного кольца, группо­вые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки), лимфатические узлы, кровь, лимфу и др. В этих органах локализуются иммуно- компетентные клетки, которые непосредственно осуществляют иммунный надзор, а также размножаются и претерпевают окон­чательную дифференцировку. В функциональном плане перифе рические органы иммунной системы могут быть подразделены на органы контроля жидких сред организма (лимфатические узлы, селезенка), контроля его кожных и слизистых покровов (лимфа­тические фолликулы) и контроля внутренней среды (тканевые мигрирующие клетки).

Групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) являются скоплением лимфоидной ткани в слизистой оболочке тонкой кишки. Такие образования также находятся в червеоб­разном отростке слепой кишки — аппендиксе. Кроме того, на всем протяжении ЖКТ, начиная с пищевода и кончая аналь­ным отверстием, располагаются единичные лимфатические фолликулы. Они обеспечивают местный иммунитет слизистой оболочки кишки и ее просвета, а также регулируют видовой и количественный состав микрофлоры кишки.

Скопление лимфоидных элементов в виде миндалин глоточ­ного кольца обеспечивает местный иммунитет в носоглотке, ротовой полости и верхних дыхательных путях, защищает их слизистые оболочки от внедрения микробов и других генети­чески чужеродных агентов воздушно-капельным или воздушно­пылевым путем, а также регулирует видовой и количественный состав локальной нормальной микрофлоры.

Лимфатические узлы — мелкие округлые анатомические образования бобовидной формы, которые располагаются по ходу лимфатических сосудов. Каждый участок тела имеет региональ­ные лимфатические узлы. В организме человека насчитывается до 1000 лимфатических узлов. Лимфатические узлы выполняют функцию биологического сита через них фильтруется лимфа задерживаются и концентрируются антигены. В пределах узла про­исходит антигенная стимуляция иммунокомпетентных клеток и включается система специфического иммунного реагирования, направленная на обезвреживание антигена.

В лимфатическом узле различают корковое и мозговое веще­ство. В корковом веществе выделяют поверхностный корковый слой и глубокую кору, или паракортикальную зону. В поверх­ностном корковом слое расположены лимфатические фоллику­лы. Это элементарная структурная единица лимфатического узла. Внутри лимфатических фолликулов находятся центры размно­

жения лимфоцитов (герминативные центры). Мозговое вещество образовано тяжами соединительной ткани, между которыми располагаются лимфоциты разной степени зрелости. Т- и В- лимфоциты составляют подавляющее большинство иммуноком- петентных клеток лимфатического узла. Они постоянно мигри­руют в крово- и лимфоток и обратно. В строме узла также много ретикулярных дендритных клеток и фагоцитов. Они захватыва­ют и перерабатывают антигены.

Селезенка — орган, через который фильтруется вся кровь. Он располагается в левой подвздошной области и имеет дольчатое строение. В селезенке различают первичные лимфоидные фолли­кулы, которые окружают артерии по их ходу, и вторичные, располагающиеся на границах первичных фолликулов. Периар- териальные лимфоидные скопления заселены преимущественно Г-лимфоцитами, а вторичные — 5-лимфоцитами и плазматичес­кими клетками. Кроме того, в строме селезенки обнаруживают фагоциты и ретикулярные дендритные клетки. В селезенке, как в сите, задерживаются антигены, оказавшиеся в кровотоке, и «состарившиеся» эритроциты. Поэтому этот орган еще называ­ют «кладбищем эритроцитов». Здесь происходят антигенная стимуляция иммунокомпетентных клеток, развитие специфи­ческой иммунной реакции на антиген и обезвреживание пос­леднего.

Лимфа — жидкая ткань организма, которая содержится в лимфатических сосудах и узлах. Она включает в себя все соеди­нения, поступающие из межтканевой жидкости. Основными и практически единственными клетками лимфы являются лимфо­циты В ее составе эти клетки осуществляют кругооборот в орга­низме.

Кровь относится к периферическим органам иммунитета В ней циркулируют предшественники и зрелые Т- и 5-лимфоциты, псшиморфно-ядерные лейкоциты, моноциты Лимфоциты состав­ляют 30 % общего количества лейкоцитов.

3. Иммупокомпетентные клетки

С

Рис. 9.4. Иммунопоэз.

ППСК — полипотентная стволовая клетка пре Г — предшественники Г-лим­фоцитов; пре 2? — предш гственники 5-лимфоцитов; пре/1 — предшественники фагоцитов; пре Тх — предшественники Г-хелперов; пре Тк — предшественники Г-киллеров; Тх — Г-хелпер; Тк — Г-киллер; В — В лимфоцит (а, у, е, ц — изотип синтезируемой молекулы иммуноглобулина); Пп — плазматическая кл< ка А — фагоцит NK — естественный киллер.

пецифическую функцию иммунной системы непосредственно выполняют иммунокомпетентные клетки. К ним относят лим­фоциты и фагоциты. Это основные клетки иммунной системы. Кроме них, к этому ряду относят также гранулоциты, моноциты крови и некоторые другие клетки. Перечисленные клетки раз­личаются не только морфологически, но и по своей функци­ональной направленности, маркерам (специфические молекуляр­ные метки), по рецепторному аппарату и продуктам биосинтеза. Тем не менее ббльшую часть иммунокомпетентных клеток объе­диняет близкое генетическое родство: они имеют общего пред­шественника — полипотентную стволовую клетку костного мозга (рис. 9.4).

По функциональной активности иммунокомпетентные клет­ки подразделяют на регуляторные и эффекторные. Регуляторные клетки «управляют» функцией иммунной системы путем выра­ботки медиаторов — иммуноцитокинов. Эти клетки обуловли- вают направление развития иммунной реакции, ее интенсив­ность и продолжительность. Эффекторные клетки являются непосредственными исполнителями иммунного реагирования. Они действуют на объект либо непосредственно, либо путем биосин­теза биологически активных веществ со специфическим эффек­том (антитела, или иммуноглобулины).

На поверхности цитоплазматической мембраны иммуноком­петентных клеток есть особые молекулы, которые служат их маркерами. С помощью специфических антител против этих мо­лекул иммунокомпетентные клетки удалось разделить на отдель-

ные субпопуляции. В 80-х годах была принята Международная номенклатура мембранных маркеров лейкоцитов человека. Они получили название CD антигенов (от англ. аббревиатуры — cluster of differentiation). В настоящее время для идентификации важней­ших субпопуляций иммунокомпетентных клеток используют мо­ноклональные антитела.

Фагоциты (см. раздел 9.3.3.3) — самая многочисленная фракция иммунокомпетентных клеток, гетерогенная по морфо­логическим свойствам. Фагоциты обладают регуляторной и эффекторной активностью, вырабатывают иммуноцитокины, ферменты, ион-радикалы кислорода и другие биологически активные вещества. Они обеспечивают вне- и внутриклеточный киллинг, фагоцитоз, переработку и представление антигена Т- хелперам.

Лимфоциты — подвижные мононуклеарные клетки, имеют определенные морфологические особенности и отличаются он­тогенезом и функциональной принадлежностью. В зависимости от места созревания в организме они подразделяются на Т- (тимус) и 5- (бурса Фабрициуса, костный мозг) лимфоциты.

Лимфоциты непосредственно распознают генетически чуже­родные молекулы и клетки. Они также участвуют в регуляции иммунного ответа, формировании гуморального и клеточного иммунитета, иммунологической толерантности (неотвечаемости) и памяти, а также в реакциях гиперчувствительности.

Для лимфоцитов характерна постоянная рециркуляция — миграция между различными органами и тканями. В организме идет непрерывный процесс их разрушения—образования. Им­мунная система постоянно содержит лимфоциты с широким репертуаром специфической направленности, готовые в любой момент ответить защитной реакцией на новые антигены.

В-лимфоциты — это эффекторные иммунокомпе­тентные клетки. Они и их потомки ответственны за биосинтез иммуноглобулинов, участвуют в формировании гуморального иммунитета, иммуно­логической памяти и гиперчувствительности немед­ленного типа (ГНТ).

На долю этих клеток приходится около 15 % всей лимфоидной популяции.

Дифференцировка и созревание происходят сначала в кост­ном мозге, а затек» в периферических органах иммунной сис­темы. 5-лимфоцит может жить до 10 лет и более (клетка им­мунной памяти). Потомками 5-лимфоцитов являются антитело­продуцирующие клетки иммунной памяти и плазматические клетки. Основные морфологические признаки последних — развитый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи с

большим количеством рибосом. Активно синтезирующая плазма­тическая клетка живет недолго, не более 2—3 сут.

В популяции 5-лимфоцитов в настоящее время выделяют субпопуляцию 57-лимфоцитов, которые считают филогенети­чески наиболее древней ветвью антителопродуцирующих клеток. 57-лимфоциты обнаруживают в слизистой оболочке ЖКТ. Эти клетки синтезируют низкоаффинные IgA и IgM к полисахарид­ным и липидным антигенам микробов и несут на своей мем­бране маркер CD5.

На электронограммах 5-лимфоциты имеют шероховатую поверхность. На последней определяются маркеры CD19—22, 45 и некоторые другие, а также рецепторы для эритроцитов мыши (см. раздел 9.9) и 7т-участка иммуноглобулина. Основным продуктом зрелых 5-лимфоцитов и их потомков — плазмоцитов являются иммуноглобулины. Функцию антигенспецифического рецептора выполняют особые формы мембранных иммуноглобу­линов.

Активностью 5-лимфоцитов «управляют» молекулярные ан­тигены и клетки-регуляторы: Г хелперы и фагоциты (см. раздел 9.4.4).

Г лимфоциты — это сложная популяция, которая происхо­дит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает и дифференцируется в тимусе из предшественников (пре-Т-лимфоциты). В состав популяции Г-лимфоцитов входят субпопуляция клеток-регуляторов (Т-хелперы) и субпопуляция клеток-эффекторов (Т-киллеры). Данные субпопуляции различа­ются по специфическим продуктам биосинтеза, рецепторному аппарату и функциональной активности. Отмечено, что на элек- тронограмме все Г-лимфоциты имеют гладкую поверхность. Общим маркером для всех Г-лимфоцитов является CD3. На долю этих клеток приходится около 75 % всей лимфоидной популя­ции.

Г-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (ГЗТ, трансплантационный им­мунитет, противоопухолевый иммунитет и тд.), определяют силу и продолжительность иммунной реакции.

Т-хелперы (или Т-помощники) — субпопуляция Г-лимфоци- тов, которые выполняют регуляторную функцию. На наружной поверхносш цитоплазматической мембраны Г-хелпера опреде­ляются молекулы CD4.

Имеются также рецепторы для эритроцитов барана (см. раз­дел 9.9) и молекул HLA II класса. На долю Г-хелперов при­ходится около 75 % всей популяции Г-лимфоцитов.

Основным продуктом биосинтеза Г-хелперов являются им- муноцитокины (интерлейкин-2, интерферон у и др.). Получив от макрофагов информацию об антигене, Г-хелперы с помо­щью иммуноцитокинов воздействуют на клоны Г- и 5-лимфо­цитов. Этот сигнал включает созревание, пролиферацию и диф- ференцировку эффекторных клеток (7-киллеров или 5-лимфо­цитов).

В последнее время в популяции Г-хелперов обнаружена морфофункциональная гетерогенность. Выделяют две субпопу­ляции — Т-хелпер, (Th_l) и Т-хелпер₂ (ТЪ₂), которые различа­ются по структуре рецептора для молекулы HLA II класса и синтезируемым интерлейкинам. Установлено, что Th_t стимули­рует пролиферацию эффекторных клеток (активация клеточно­го иммунитета) и вырабатывает ИЛ-2 и интерферон у. Th, направляет созревание и дифференцировку эффекторных кле­ток путем биосинтеза ИЛ-4,5,6,10 и 13 (активация гуморально­го иммунитета).

Дистальный участок молекулы CD4 служит местом прикреп­ления ВИЧ на поверхности клеточной мембраны.

Т-киллеры — субпопуляция Г-лимфоцитов-эффекторов. На поверхности цитоплазматической мембраны Г-киллера опреде­ляются молекулы CD8, а также рецептор для молекул HLA I класса. По этому рецептору «свои» клетки отличаются от «чу­жих». На долю Г-киллеров приходится примерно 25 % всей популяции Г-лимфоцитов.

Г-киллер распознает клетки с измененной структурой моле­кул HLA I класса. Поэтому его мишенью являются мутантные клетки, клетки, пораженные вирусом, или клетки аллогенного трансплантата. Г-киллер синтезирует особый фермент-токсин — перфорин, который лизирует генетически чужеродные клетки при непосредственном контакте. Функцией Г-киллера управляют корпускулярный антиген (эукариотическая клетка целиком), фагоцит и Г-хелпер. Г-киллеры обеспечивают в организме формирование клеточного иммунитета, иммуннологической памяти и ГЗТ.

0-клетки — лимфоциты без отличительных признаков Г- и

5. клеток. В костном мозге на их долю приходится около 50 % всех лимфоцитов, а в крови — примерно 5 %. Их функциональ­ная активность остается неясной.

Помимо перечисленных выше, в организме есть ряд других иммунокомпетентных клеток, например естественные киллеры, или NK-клетки (Natural killer). Это эффекторные клетки. К ним относят большие гранулярные лимфоциты. А^-клетки способны распознать в организме некоторые виды злокачественно транс­формированных клеток и уничтожить их без предварительной подготовки (этот факт обусловил название клеток). Рецептор­ный аппарат и механизм действия остаются во многом неясны­ми. Между тем известно, что TV/f-клетки активируются и раз множаются под влиянием интерлейкина-2 и интерферона у.

До недавнего времени в популяции Т-лимфоцитов выделяли Г-супрессоры, которым приписывали функцию торможения развития иммунной реакции (супрессия). Однако в настоящее время наличие супрессоров считается сомнительным, хотя сам супрессорный эффект существует.

Эозинофилы — гранулярные лейкоциты крови. Эти клетки в большом количестве содержатся в крови, рыхлой соединитель­ной ткани. Они накапливаются в очагах местных воспалений, вызванных гельминтами или простейшими или связанных с аллергической реакцией. Эозинофилы могут выполнять функ­цию киллеров, которая направлена против клеток гельминтов или простейших.

В цитоплазме базофилов (гранулярные лейкоциты крови) и тучных клеток (клетки рыхлой соединительной ткани) содер­жится большое количество гранул (пузырьков), наполненных биологически активными веществами — гистамином, брадики- нином, гепарином и др. Эти вещества участвуют в формирова­нии воспаления и реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). При воздействии на базофилы и тучные клетки комплекса антиген—антитело гранулы секретируются в межкле­точное пространство. В результате действия перечисленных ве­ществ в ткани возникают местный стаз крови и отек.

4. Межклеточная кооперация

Итак, в осуществлении иммунной защиты участвует три вида клеток: фагоциты, Т- и 5-лимфоциты. Деятельность этих кле­ток направлена на распознавание и уничтожение генетически чужеродных веществ, регуляцию функционирования компонен­тов иммунной системы и поддержание гомеостаза. Такая работа осуществляется в постоянном взаимодеиствии всех типов имму­нокомпетентных клеток, т.е. в условиях межклеточной коопера­ции. Связующим звеном между клетками иммунной системы служат рецепторы, иммуноцитокины и другие медиаторы. Схему межклеточной кооперации можно упрощенно проиллюстриро­вать на примере активации 5-лимфоцита (рис. 9.5).

Как видно из рис. 9.5, при появлении в организме антигена в молекулярной форме антиген захватывается фагоцитом, пе­реваривается; его фрагмент в составе антигена гистосовместимо­сти II класса (HLA-DR или /о-антигены) представляется Т хелперу для определения «свой—чужой». При контакте с чужеродным веществом фагоцит активируется и начинает вырабатывать иммуноцитокины, в том числе ИЛ-1. 7’-хелпер, привлеченный реакцией фагоцита, прикрепляется к нему, распознает при