Глава 7. Противомикробные препараты

Для уничтожения микробов применяют препараты двух групп: химиотерапевтические и дезинфицирующие. В то время как первые оказывают неблагоприятное действие на микробы избиратель­но, вторые одинаково губительно влияют как на микробы, так и на макроорганизм.

1. Химиотерапевтические лекарства

Химиотерапия — специфическое лечение инфекционных и па­разитарных болезней при помощи химических веществ. Важней­шее свойство этих веществ — избирательность действия против болезнетворных микробов в условиях макроорганизма.Антибиотики (от греч. anti bios — против жизни) — химиотерапевтические препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избира­тельной способностью подавлять или задерживать рост микробов.

Основоположником химиотерапии является немецкий ученый, лауреат Нобелевской премии П Эрлих. Он установил, что хи­мические вещества, содержащие мышьяк, губительно действу­ют на спирохеты и другие микроорганизмы, и в результате мно­гочисленных опытов в 1910 г. получил первый химиотерапев­тический препарат сальварсан (соединение мышьяка, убиваю­щее возбудителя сифилиса, но относительно безвредное для мак­роорганизма).

Другое выдающееся открытие в химиотерапии было сделано английским бактериологом А.Флемингом в 1928 г. При изуче­нии плесневого гриба рода Penicillium, препятствующего росту бактериальных культур, А Флеминг обнаружил вещество, кото­рое плесень выделяла в питательную среду и которое задержи­вало рост бактерий. Это вещество ученый назвал пенициллином. В 1940 г. Г.Флори и Э.Чейн получили очищенный пенициллин, а в 1945 г. А.Флеминг, Г.Флори и Э.Чейн стали нобелевскими лауреатами. В нашей стране большой вклад в учение об анти­биотиках внесли 3.В.Ермольева и Г.Ф.Гаузе.

За почти 90 лет, которые прошли со времени открытия П.Эрлиха, были получены многие тысячи химиотерапевтичес­ких препаратов.

1. К/юссификация антибиотиков

Предложено множество классификаций антибиотиков, однако ни одна из ныне существующих не является общепризнанной. В основу одной из главных классификаций антибиотиков поло­жена их химическая структура (табл.7.1).

Основными, наиболее значимыми классами синтетических антибиотиков являются хинолоны и фторхинолоны (например, ципрофлоксацин), сульфаниламиды (сульфадиметоксин, бакт- рим), имидазолы (метронидазол), нитрофураны (фурадонин, фурагин).

Большая часть антибиотиков имеет природное происхожде­ние, и их основным продуцентом являются микроорганизмы. Микроорганизмы, находясь в своей естественной среде обита­ния (в основном в почве), образуют антибиотики в качестве средства борьбы за существование с себе подобными.

В зависимости от источника получения различают 6 групп антибиотиков:

1. я группа — антибиотики, полученные из грибов: рода

Таблица 7.1. Классификация природных антибиотиков в зависимости от химической структуры Класс	Название класса	Некоторые представители
I	р-Лактамы (основные
	группы: пенициллины,	Бензилпенициллин,
	цефалоспорины)	оксациллин,
		цефотаксим
11	Макролиды и	Эритромицин,
	линкозамиды	линкомицин
III	Аминогл икозиды	Стрептомицин,
		гентамицин
IV	Тетрациклины	Доксициклин
V	Полипептиды	Полимиксин
VI	Полиены	Нистатин, амфотери-
		цин В
VII	Рифамицины	Рифампицин
Дополнительная		Левомицетин,
группа		гризеофульвин

Примечание. Химическую структуру антибиотиков изучают на кафедре фармакологии.

Penicillium — пенициллины, Cephalosporium — цефалоспорины и т.д.;

2. я группа — антибиотики, полученные из актиномицетов. Например, представители рода Streptomyces являются продуцен­тами стрептомицина, эритромицина, левомицетина, нистатина и многих других антибиотиков. Около 80 % антибиотиков получено из актиномицетов;

3. я группа — антибиотики, продуцентами которых являются собственно бактерии. Чаше всего используют представителей родов Bacillus и Pseudomonas;

4. я группа — антибиотики животного происхождения;

5. я группа — антибиотики растительного происхождения. К ним можно отнести фитонциды, которые выделяются луком, чесно­ком и др. В чистом виде они не получены, так как являются чрезвычайно нестойкими соединениями. Антимикробным действи­ем обладают многие растения, например ромашка, шалфей, ка­лендула;

6. я группа — синтетические антибиотики.

Существует три способа получения антибиотиков.

1. Биологический синтез. Для получения антибиотиков этим способом используют штаммы микроорганизмов, образующие наибольшее количество антибиотика, и специальные питатель­ные среды. Большие количества микробной массы получают в специальных емкостях — ферментаторах при оптимальных ус­ловиях культивирования (см. главу 6).

2. Химический синтез. С помощью этого метода получают все синтетические антибиотики.

3. Комбинированный способ представляет собой сочетание двух предыдущих: из полученного биологическим синтезом антиби­отика выделяют так называемое ядро (например, 6-аминопени- циллановую кислоту из пенициллина) и химическим путем добавляют к нему различные радикалы.

Антибиотики, полученные комбинированным способом, на­зываются полу синтетическими. Например, полусинтетическими пенициллинами являются метициллин, оксациллин. К полусин- тетическим антибиотикам более длительное время чувствитель­ны устойчивые к природным антибиотикам микроорганизмы. Кро­ме того, комбинированный способ наиболее экономически вы­годный метод производства антибиотиков: из одного природно­го антибиотика, стоимость получения которого очень высока, можно создать примерно 100 полусинтетических препаратов с разными свойствами.

По спектру действия антибиотики делят на 5 групп в зави­симости от природы микробов, на которые они воздействуют: антибактериальные, противогрибковые, антипротозойные и про­тивовирусные; пятая группа — противоопухолевые антибиоти­ки, продуцентами которых являются актиномицеты. Каждая из этих групп включает две подгруппы: антибиотики широкого и узкого спектра действия.

Антибактериальные антибиотики являются самой многочис­ленной группой. В ней преобладают антибиотики широкого спектра действия, оказывающие влияние на представителей всех отделов — Gracilicutes, Firmicutes, Tenericules. К антибиотикам широкого спектра действия относятся, например, амино1лико- зиды, тетрациклины. Антибиотики узкого спектра действия эффективны в отношении небольшого круга бактерий, напри­мер, полимиксины действуют только на грамотрицательные бактерии.

В отдельные группы выделяют противотуберкулезные, про- тиволепрозные, противосифилитические препараты.

Одним из наиболее часто употребляемых противогрибковых антибиотиков — антимикотиков — является нистатин. Это препарат узкого спектра действия, влияющий лишь на грибы рода Candida

Различают два типа антимикробного действия антибиотиков: бактерицидное или фунгицидное, вызывающее гибель бактерий либо грибов (например, пенициллины, цефалоспорины), и бактериостатическое или фунгиостатическое, задерживающее рост и развитие бактерий или грибов (например, тетрациклины, левомицетин). Обычно при тяжелых заболеваниях назначают бак­терицидные или фунгицидные антибиотики.

Действие антибиотиков на микробы связано с их способно­стью подавлять те или иные биохимические реакции, происхо­дящие в микробной клетке. В зависимости от механизма дей­ствия различают 5 групп антибиотиков:

1. я группа — антибиотики, вызывающие нарушение синтеза клеточной стенки бактерий. К этой группе относятся, напри­мер, р-лактамы. Избирательность действия этих препаратов наи­более высокая: они действуют только на бактерии и не влияют на клетки макроорганизма, так как последние не имеют глав­ного компонента бактериальной клеточной стенки пептидогли­кана. В связи с этим р-лактамные антибиотики наименее ток­сичны для макроорганизма;

2. я группа — антибиотики, нарушающие структуру и синтез клеточных мембран. Примерами подобных препаратов являются полимиксин, полиены;

3. я группа — антибиотики, нарушающие синтез белка, — наиболее многочисленная группа. Представителями этой группы являются аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, вызы­вающие нарушение синтеза белка на разных его стадиях;

4. я группа — ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. На­пример, хинолоны, метронидазол нарушают синтез ДНК, ри- фампицин — синтез РНК;

5. я группа — антибиотики, подавляющие биосинтез пуринов и аминокислот. Примером могут служить сульфаниламиды.

2. Побочное действие антибиотиков

Как всякие лекарственные препараты, антибиотики обладают побочным действием, оказывая неблагоприятное влияние на макроорганизм, на микроорганизмы и на другие лекарства.

1. Осложнения антибиотикотерапии со стороны макроорганизма

1. группа осложнений — токсические реакции.

Все антибиотики оказывают то или иное токсическое дей­ствие на организм. Это действие зависит от свойств самого препарата, его дозы, способа введения, состояния больного. Среди осложнений данной группы на первом месте находится пораже­ние печени. Гепатотоксическим действием обладают, например, тетрациклины, эритромицин. Второе место занимают антибио­тики с нефротоксическим действием, такие как, например, аминогликозиды. Повреждение печени и почек связано с обез­вреживающей и выделительной функциями этих органов.

Тетрациклины нарушают формирование костного скелета и эмали зубов, поэтому их нельзя назначать беременным женщи­нам и детям до 12 лет. Левомицетин и сульфаниламиды пора­жают органы кроветворения При использовании некоторых це- фалоспоринов возможны кровотечения в результате нарушения синтеза витамина К.

Наименее токсичны пенициллины, применяемые в обычных дозах.

Для предупреждения токсического действия антибиотиков необходимо выбирать наиболее безвредные для данного больно­го препараты (не назначать, например, нефротоксичные анти­биотики больному с поражением почек) и постоянно следить за состоянием органов, в отношении которых антибиотик ток­сичен.

2. группа осложнений — дисбиозы (см. раздел 4.2).

При использовании антибиотиков широкого спектра действия погибают не только возбудители заболевания, но и чувстви­тельные к данным препаратам представители нормальной мик­рофлоры. В то же время размножаются антибиотикорезистентные микроорганизмы, которые могут стать причиной вторичных эндогенных инфекций как бактериальных, так и грибковых (на­пример, кандидоза).

Другое проявление дисбиоза — это более высокая чувстви­тельность больного к различным инфекционным болезням, так как одной из наиболее важных функций нормальной микро­флоры является защита организма от болезнетворных микробов.

Предупредить развитие дисбиоза невозможно, но вполне реально свести до минимума его последствия. Во-первых, по возможности надо использовать антибиотики узкого спектра действия; во-вторых, параллельно с антибактериальными анти­биотиками назначать противогрибковые препараты; в-третьих, для восстановления нормальной микрофлоры можно применять эубиотики.

3. группа осложнений связана с отрицательным воздействи­ем антибиотиков на иммунитет.

Во-первых, при использовании любого антибиотика воз­можно развитие аллергических реакций. Их возникновение за­висит от свойств самого препарата (наиболее сильными аллер­генами являются пенициллины и цефалоспорины), от способа его введения (аллергические реакции развиваются чаще при повторном введении антибиотика) и индивидуальной чувстви­тельности больного к антибиотику. Аллергические реакции на­блюдаются примерно в 10 % случаев и проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке и др. Очень редко возникает такое тяжелое осложнение, как анафилактический шок.

Для предупреждения аллергических реакций антибиотики необходимо назначать с учетом индивидуальной чувствительно­сти больного. Обязательно тщательное наблюдение за больным после введения р-лактамов (если курс лечения этими препара­тами проводится впервые). При появлении аллергических реак­ций антибиотик необходимо отменить.

Во-вторых, многие антибиотики обладают иммунодепрессив- ным действием и подавляют различные формы иммунного ответа. Например, левомицетин угнетает антителообразование, тетра­циклины — фагоцитоз. Несмотря на то что некоторые анти­биотики могут оказывать и иммуностимулирующее действие, к назначению химиопрепаратов следует подходить очень осто­рожно.

2. Изменения микроорганизмов, вызванные антибиотиками

Помимо того, что антибиотики оказывают неблагоприятное побочное влияние на макроорганизм, они могут вызывать не­желательные для человека изменения самих микроорганизмов.

1. группа — появление атипичных форм микроорганизмов. У мик­робов могут изменяться морфологические, биохимические и другие свойства. Например, следствием антибиотикотерапии может быть образование /.-форм бактерий. Микробы с измененными свойствами трудно распознать (идентифицировать) и, следова­тельно, сложно поставить диагноз больному, у которого они обнаружены.

2. группа — формирование антибиотикоустойчивости.

В отличие от врожденной, или видовой, устойчивости к антибиотикам, присущей бактериям от «рождения», приобретен­ная устойчивость формируется у них в результате антибиоти­котерапии. Например, пенициллин не действует на микоплаз­мы, обладающие к нему врожденной резистентностью, так как у них нет мишени, на которую этот антибиотик влияет, — пептидогликана. Когда в популяции микробов появляются осо­би, которые переносят более высокую концентрацию антиби­отика, чем остальные, говорят о формировании приобретенной устойчивости.

Быстрее других антибиотикорезистентность приобретают ста­филококки, шигеллы, кишечная палочка. Как правило, не формируется антибиотикоустойчивость у стрептококков и гоно­кокков. В некоторых случаях среди бактерий образуются даже антибиотикозависимые формы.

Антибиотикоустойчивые бактерии появляются вне зависимо­сти от применения данного антибиотика, возможно существо­вание антибиотикорезистентных бактерий к тем препаратам, которые еще не созданы.Pg Cl /) <') П

M 7Л Дсйст

\ / \ антибиотика

еда

Рис. 7.1. Формирование антибиотикорезистентности.

1 — антибиотикочувствительные бактерии; 2 — антибиотикорезистентные бактерии.

Возникновение резистентности к антибиотикам связано либо с изменениями, происходящими в результате спонтанных мутаций в бактериальной хромосоме, либо с приобретением бактериальной клеткой R- плазмид.

И в первом, и во втором случаях резистентность передается другим клеткам в результате размножения или генетического обмена, что и приводит к распространению антибиотикоре­зистентных бактерий. Антибиотик в данном случае играет роль селективного фактора (рис.7.1.). Обычно уже через 1—3 года после создания и применения нового антибиотика появляют­ся устойчивые к нему бактерии, а через 10—20 лет форми-

а б

Рис. 7.2. Влияние р-лактамазы на р-лактамное кольцо, а — действие р-лактамазы, б — разрыв кольца и инактивация антибиотика

руется полная резистентность к препарату. Нет ни одного ан­тибиотика, к которому не возникала бы устойчивость бакте­рий.

Если в результате мутаций бактерия приобретает устойчи­вость к одному антибиотику, то с Л-плазмидой — фактором множественной лекарственной резистентности связана устойчи­вость к 5—6 препаратам. Кроме того, бактериальная клетка может иметь несколько разных 7?-плазмид, что и обусловливает воз­никновение полирезистентных штаммов.

Появление в генетическом аппарате бактерии новых генов приводит к изменениям биохимических процессов, происхо­дящих в бактериальной клетке. В результате нарушается про­ницаемость для антибиотика клеточных оболочек или изме­няются структуры, на которые действует антибиотик. Однако чаще всего в основе механизма антибиотикорезистентности лежит синтез бактериальной клеткой ферментов, разрушаю­щих антибиотик, например, р-лактамаз, разрушающих р-лак- тамное кольцо у пенициллинов или цефалоспоринов (рис.7.2). Так, около 95 % стафилококков стали вырабатывать одну из р-лактамаз, пенициллиназу и поэтому приобрели устойчивость к пенициллину.

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бакте­рий практически невозможно. Однако для того, чтобы по воз­можности не усугублять эту проблему, необходимо придержи­ваться следующих основных правил:

• применять антибиотики строго по показаниям;

• избегать их использования с профилактической целью;

• через 10—15 дней антибиотикотерапии производить смену препарата, учитывая, что у микробов существует перекре­стная устойчивость к антибиотикам одного класса;

• по возможности использовать антибиотики узкого спектра действия;

• через определенное время производить смену антибиотика не только в отделении, больнице, но и в регионе;

• ограниченно применять антибиотики в ветеринарии (ни в коем случае как фактор роста).

В случае, если бактерии вырабатывают р-лактамазу, можно устранить ее действие, применяя одновременно с антибиоти­ком ингибиторы р-лактамаз — сульбактам, клавулановую кислоту и др.

Еще один нежелательный эффект антибиотикотерапии — инактивация других лекарственных препаратов. Например, эрит­ромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые разрушают многие лекарства.

3. Принципы рациональной антибиотикотерапии

1. Микробиологический принцип. Антибиотики необходимо применять только по показаниям, когда заболевание, для лечения которого их используют, вызвано микробами, и существуют антибиотики, эффективные в отношении этих микробов. Для того чтобы подобрать необходимые препараты, нужно до назначения лечения взять у больного материал для исследования, выделить чистую культуру возбудителя и определить его чувствительность к антибиотикам — антибиотикограмму. Чувствительность к антибиотикам определяют с помощью методов разве­дения и методов диффузии, к которым относится метод «бумажных дисков». Методы разведения являются более чувствительными: с их помощью не только выясняют, какой антибиотик активен в отношении данного микро­ба, но и определяют его необходимое количество — минимальную подавляющую концентрацию (МПК).

2. Фармакологический принцип. Основан на правильной до­

зировке препарата, соблюдении необходимых интервалов между введением лекарства, продолжительности антиби­отикотерапии, методах введения, знании фармакокине­тики препарата, возможности сочетания различных ле­карственных препаратов. Как правило, инфекционные бо­лезни лечат с помощью одного антибиотика (моноанти- биотикотерапия). При заболеваниях с длительным тече­нием (например, подостром септическом эндокардите, ту­беркулезе) для предупреждения формирования антиби­отикорезистентности применяют комбинацию химиоте­рапевтических препаратов.

3. Клинический принцип. При назначении антибиотиков учи­тывают общее состояние больного, возраст, пол, нали­чие беременности, иммунный статус, сопутствующие за­болевания.

4. Эпидемиологический принцип. При подборе антибиотика необходимо знать, к каким антибиотикам устойчивы микробы в среде, окружающей больного (в отделении, больнице, географическом регионе), насколько часто встречаются антибиотикорезистентные штаммы. Распрос­траненность устойчивости к данному антибиотику не ос­тается постоянной, а изменяется в зависимости от того, насколько широко используется антибиотик.

V. Фармацевтический принцип. Необходимо учитывать срок годности и правила хранения препарата, так как при длительном и неправильном хранении антибиотик теряет свою активность и могут образовываться токсичные продукты его деградации

2. .Антисептические и дезинфицирующие средства

Основой антисептики являются противомикробные вещества, называемые антисептиками, резко снижающие численность микробов в ране, на поверхности организма и т.д.

По химическому составу различают следующие антисептики:

• галогены — препараты йода (спиртовой раствор йода, ра­створ Люголя, йодоформ, иодинол, иодопирин), хлора (хло- рамины, хлориты);

• перекись водорода, калия перманганат, обладающие, как и галогены, окислительными свойствами;

• кислоты и их соли (борная, салициловая, тетраборат на­трия), щелочи (аммиак и его соли, бура), спирты (70—80° этанол и др.), альдегиды (формальдегид, гексаметилен-тет­рамин, р-пропиолактон);

• детергенты (декамин, хлоргексидин, этоний и др.);

• производные 8-оксихинолина (хинозол, интестопан, нит- роксолин), 4-хинолона (оксолиновая кислота), хиноксоли- на (хиноксидин, диоксидин);

• производные нитрофурана (фурацилин, фурагин, фуразо- лидон);

• фенол и его производные (фенол, трикрезол, фенил-ре­зорцин, фенилсалицилат), дегти (деготь березовый, ихти­ол и др.);

• красители (бриллиантовый зеленый, метиленовый синий, этакридина лактат);

• соединения тяжелых металлов (дихлорид и оксицианид ртути, нитрат серебра, колларгол, протаргол, сульфат цинка).

Для дезинфекции, т.е. уничтожения возбудителей инфекций в окружающей среде, применяют разнообразные химические ве­щества. К наиболее распространенным дезинфицирующим сред­ствам относят хлорсодержащие, фенольные, четвертичные ам­мониевые и перекисные соединения. К неорганическим хлорсо­держащим соединениям относят хлорную известь, белильную известь, гипохлорид кальция, гипохлорит натрия. К органичес­ким хлорсодержащим соединениям относят хлорамин Б, дезам, дихлор-1, сульфохлорантин, хлорцин, хлордезин. Фенольными соединениями являются лизол и хлор-р-нафтол, гексахлорофен и др. Перспективной группой дезинфицирующих соединений являются поверхностно-активные вещества, относящиеся к чет­вертичным аммониевым соединениям и амфолитам, обладаю­щие бактерицидными, моющими свойствами и низкой токсич­ностью (ниртан, амфолан и др.). К перекисным соединениям относят пергидроль (30 % водный раствор перекиси водорода) и дезоксон-1.

Для дезинфекции применяются также детергенты (хлоргек- сидин и др.), кислоты (например, 40 % раствор уксусной кислоты для противогрибкового обеззараживания обуви), аль­дегиды (формальдегид, глютаральдегид и др.).

Для дезинфекции помещений, а также оборудования и ап­паратуры используют газовую смесь из оксида этилена с ме- тилбромидом. Дезинфекцию проводят в герметичных усло­виях.

Перечисленные химические вещества можно разделить на сле­дующие основные группы по механизму действия:

1. деструктивный механизм с литическим или денатуриру­ющим эффектом;

2. окислительный механизм (перекись водорода, перманга­нат калия, галогены);

3. мембранатакующий механизм (например, детергенты, нарушающие проницаемость мембран);

4. антиферментный механизм (например, соли тяжелых металлов, 8-оксихинолины и др.).