Внутриутробное развитие и осложнения при беременности

Токсические небольшие молекулы, которые накапливаются при многих нарушениях промежуточного метаболизма, не причиняют вреда плоду, так как они удаляются через плаценту и метаболизируются матерью. Дети с такими нарушениями обычно имеют вполне нормальное внутриутробное развитие и нормальные показатели при родах в срок. В противоположность этому, нарушения, которые влияют на энергетический метаболизм клеток (например, митохондриальные нарушения) могут причинять ущерб развитию органов плода и внутриутробному развитию, вызывая структурные (особенно церебральные) нарушения, дизморфические черты лица и дистрофию. Структурные нарушения и дизморфии лица могут быть даже более резко выраженными при нарушениях биосинтеза сложных молекул. Яркими примерами этого являются дефекты биосинтеза стерина, которые влияют на холестерол-зависимые сигнальные пути развития (например, синдром Смита-Лемли-Опица).

Нарушения, влияющие на процесс катаболизма сложных молекул, такие, как лизосомные болезни накопления, вызывают специфические дизморфические черты, как при болезни Хурлера, и, протекая в тяжелой форме, могут обнаруживаться уже при рождении. Матери, вынашивающие плод с дефицитом гидроксиацил-СоА-дегидрогеназы (LCHAD), дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы II или дефектами бета-окисления жирных кислот, имеют при беременности повышенный риск возникновения развивающейся жировой инфильтрации печени, преэклампсии или синдрома гемолиза, повышенного уровня печеночных ферментов и низкого содержания тромбоцитов (синдром HELLP).

Систематические исследования доказывают, что дефицит фетального фермента LCHAD выявляется у значительного числа беременных женщин с острой жировой инфильтрацией печени, и лишь у весьма незначительного процента беременных женщин с гораздо чаще встречающимся синдромом HELLP, при котором острая жировая инфильтрация печени отсутствует. Проведение анализа ацилкарнитина в высушенных на бумаге пятнах крови обеспечивается путем скрининга новорожденных таких матерей на нарушения окисления жирных кислот.

Возраст манифестации и провокационные факторы

На рисунке приведен типичный возраст манифестации для различных групп метаболических нарушений на первом году жизни младенца. Обычно нарушения промежуточного метаболизма, сопровождающиеся накоплением токсических молекул, в первые часы жизни младенца не выявляют никаких симптомов. При появлении соответствующего субстрата в результате катаболизма или неадекватного питания появляются первые признаки болезни. Постнатальное расщепление белка требует катаболизма аминокислот и детоксикации азота. Прогрессирующие симптомы чаще всего развиваются в возрасте между вторым и пятым днем жизни младенца у пациентов с острыми аминоацидопатиями (например, болезнь «кленового сиропа»), классическими органическими ацидуриями или дефектами цикла мочевины. К числу последующих периодов риска относятся вторая половина первого года жизни ребенка (особенно возраст 6-8 месяцев), когда дети начинают употреблять твердую пищу с более высоким содержанием белков, что приводит к ночному голоданию, а также период половой зрелости и пуэрперальный период, когда гормональные изменения и замедленная скорость роста приводят к изменению метаболического состояния.

Возраст: роды первая неделя первый месяц первый год.

Интоксикация

А миноацидопатии

Органические ацидурии

Дефекты цикла образования мочевины

Галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы

Пониженная толерантность к голоданию

Дефекты окисления жирных кислот

Нарушения кетогенеза

Гликогеноз, I тип

Нарушения глюконеогенеза

Нарушенный энергетический метаболизм

Митохондриальные нарушения

Дефекты окисления жирных кислот с длинной углеродной цепью

Нарушенный метаболизм сложных молекул

Лизосомные болезни накопления

Пероксисомные нарушения

Нарушения гликозилирования

Нарушенная нейромедиация

Некетонемическая гиперглицинемия

Недостаточность сульфитоксидазы

Витамин В6-зависимая гомоцистинурия

Недостаточность ГАБА-трансаминазы

Рисунок Типичный возраст манифестации метаболических нарушений в первый год жизни младенца. Аббревиатура: ГАБА—гамма-аминобутират. (G.Hoffmann et al. (2002))

Катаболические состояния, являющиеся результатом инфекций, лихорадки, вакцинации, высокодозированная стероидная терапия, хирургические вмешательства, травмы и продолжительное голодание могут инициировать нарушение на протяжении всей жизни.

Из всех нарушений метаболизма углеводов галактоземия зачастую имеет место после введения молока (которое содержит галактозо-глюкозо-дисахарид лактозы) в первую неделю жизни младенца. У детей с наследственной непереносимостью фруктозы симптомы обнаруживаются после введения фруктов, овощей и, особенно, столового сахара (фруктозо-глюкозо-дисахарид сахарозы) в состав их диеты, зачастую в возрасте 4-8 месяцев.

К числу нарушений со сниженной толерантностью к голоданию относятся генетические дефекты окисления жирных кислот и кетогенеза, а также недостаточность синтеза глюкозы. Они обычно манифестируют в периоды приема пищи малых объемов и/или повышенной потребности в энергии, такие, как продолжительное голодание или метаболический стресс и, таким образом, возраст манифестации определяется временем действия провакационных факторов. Нарушения со сниженной толерантностью к голоданию в постнатальный период проявляются менее часто или имеют менее тяжелые симптомы. Чаще всего они манифестируют во второй половине грудного возраста в связи с инфекциями.

Нарушения энергетического метаболизма зачастую проявляются уже при рождении ребенка, но могут иметь место в любой период его жизни, в зависимости от тяжести генетического дефекта и вовлеченных в патологический процесс органов. Значительные изменения в потреблении углеводов могут инициировать острую декомпенсацию в митохондриальных нарушениях. Нарушение обмена жирных кислот с длинной углеродной цепью при некоторых дефектах бета-окисления вызывают клинические признаки митохондриальных нарушений в периоды голодания. Митохондриальные нарушения также вызывают заметное и зачастую необратимое ухудшение клинического состояния при интеркуррентных заболеваниях.

Нарушения метаболизма сложных молекул редко проявляются в виде острых метаболических кризов, часто протекают с развитием вариабельной и зачастую прогрессирующей дисфункции органов на протяжении всего периода детства. При этом обычно не удается обнаружить каких-либо провоцирующих факторов. Клиническое проявление дефектов системы нейромедиаторов и связанных с ней нарушений зависит от онтогенетической экспрессии систем этих нейромедиаторов и их рецепторов. У пораженных детей симптомы зачастую проявляются сразу после рождения; симптомы внутриутробной эпилепсии могут свидетельствовать о наличии болезни, даже пренатально.