- •Метаболические болезни: этиология и патогенез
- •Общие клинические проявления и биохимические показатели
- •Роль семейного анамнеза в диагностике метаболических болезней
- •Внутриутробное развитие и осложнения при беременности
- •Возраст манифестации и провокационные факторы
- •Особенности семиотики метаболических болезней
- •Клинико-морфологические исследование пробанда с метаболическими нарушениями
- •Оценивание фенотипа пациента з метаболической болезнью
- •Диагностическое значение отдельных клинических и параклинических признаков в случае метаболических заболеваний
- •Дифференционная диагностика признаков и симптомов нбо
- •Диагностическое значение запаха и цвета мочи
- •Диагностическое значение необычных запахов по g.Hoffmann et al. (2002)
- •Аномальный цвет мочи или детских пеленок по g.Hoffmann et al. (2002) с изменениями о.Я. Гречаніної
- •Отдельные биохимические маркеры метаболических болезней
- •Базовыми исследованиями являются:
- •Дальнейшие клинико-биохимические исследования
- •Клинико-биохимические методы исследования для диагностики метаболических нарушений по g.Hoffmann et al. (2002)
- •Перимортальные исследования при подозрении на мб
- •Основные биохимические маркеры метаболических болезней
- •Дифференциальная оценка проявлений в метаболических болезнях по m. Champion, g.Fox (2005)
- •Гипогликемия
- •Полный скрининг на гипогликемию
- •Синтез мочевины
- •Дифференциальная диагностика
- •Дифференционная диагностика разных заболеваний,
- •Общие принципы лечения метаболических болезней
- •Нарушение промежуточного обмена
- •Общие принципы лечения.
- •Специфическая терапия для некоторых оа
- •Общие принципы коррекции нарушений метаболизма
- •Специфическая терапия для некоторых оа
- •Массовые скринирующие программы. Скрининг фку
- •Группы мутаций, которые приводять к гиперфенилаланинемии
- •Что делать при выявлении повышенного количества фенилаланина при проведении массового скрининга ?
- •Клиническая картина фенилкетонурии
- •Частую рвоту, которая возникает без причин, иногда рвота настолько выражена, что ее ошибочно расценивают как проявление пилороспазма;
- •Повышенная возбудимость, расторможенность;
- •Когда нужно думать, что у ребенка наследственное нарушение обмена веществ, в частности фку. Признаки нарушений метаболизма
- •Клинико-генетические особенности отдельных форм фку
- •Частота фку в разных регионах по данным 4-ой конференции Международного общества неонатального скрининга, 1999 г
- •Классификация гиперфенилаланинемий
- •Первичная диагностика фку
- •1. Обследовать необходимо:
- •Организация забора материала
- •Возможные ошибки при проведении скринирующих программ:
- •Пути преодоления ошибок:
- •Подтверждающая диагностика.
- •Диспансерное наблюдение больных с фку
- •Проблемы психологической адаптации семьи при выявлении ребенка с фку и необходимости назначения длительной диетотерапии
- •Лечение детей, больных с фку
- •Допустимое суточное количество фа для детей разных возрастных групп
- •Физиологичные потребности детей разных возрастных групп в основных пищевых веществах и энергии
- •Химический состав и энергетическая ценность гидролизатов белка который используется для диетического питания детей, больных фку (на 100 г сухого продукта)
- •Примеры расчета питания детям, больным фку на первом году жизни
- •Химический состав и калорийность рациона
- •Химический состав и калорийность рациона
- •Химический состав и калорийность рациона при использовании смеси аминокислот Фенил-Фри
- •Химический состав и калорийность рациона
- •Массовый скрининг на врожденный гипотиреоз
- •Проведение скрининга на вг необходимо в связи с тем, что:
- •Эпидемиология вг
- •Этиология вг.
- •Этиология врожденного гипотиреоза
- •Классификация вг.
- •Постоянный первичный гипотиреоз (1:3800-4000 новорожденных)
- •Транзиторный первичный гипотиреоз (в Европе 1:200–800 новорожденных).
- •Постоянный гипоталамо-гипофизарный гипотиреоз (1:50000–100000 новорожденных)
- •Клиническая картина
- •Клинические признаки вг на первом месяце жизни.
- •Клинические признаки вг на 3–6 месяце жизни.
- •Клинико-генетические особенности отдельных форм вг
- •Первичная диагностика вг
- •Организация забора материала
- •Этапы проведения неонатального скрининга на вг
- •I этап- роддом.
- •Интерпретация результатов скрининга на вг по данным уровня ттг и уточняющих тестов (по Stphen LaFranchi )
- •Сравнительная характеристика разных систем скрининга на вг
- •Ошибки и оптимизация скрининга на вг
- •Ошибки разных "скрининг-методов"
- •II етап – спостереження дитячим ендокринологом за місцем проживання
- •Лечение и наблюдение за детьми, которые получают заместительную терапию
- •Дозы l-тироксина, рекомендуемые для лечения детей с вг разного возраста (по Stphen LaFranchi)
- •Контрольные уровни ттг и т4 в сыворотке крови при назначении l-тироксина.
- •Календарь наблюдений за детьми с вг
- •Критерии адекватности лечения вг на первом году жизни.
- •Критерии адекватности лечения вг после года жизни.
- •Уточняющая диагностика метаболических болезней
- •Простые анализы мочи на метаболические нарушения
- •Взятие образцов.
- •Простые метаболические тесты мочи
- •Скрининг-тесты, клиническое значение, интерпретация.
- •Определение рН мочи (экспресс-методом или с помощью рН-метрИи).
- •2. Динитрофенилгидразиновый (днфг) тест
- •3. Проба на наличие сульфитов
- •4. Dnph-тест (тест на динитрофенилгидразин)
- •5. Тест на наличие восстанавливающих веществ в моче
- •Восстанавливающие вещества в моче
- •Интерпретация теста на редуцирующие вещества мочи по цвету
- •6. Тест на наличие нитроцианида (реакция Бранда)
- •Причины положительного теста на наличие нитроцианида
- •7. Проба Фелинга
- •8. Днфг-проба для выявления кетокислот
- •9. Проба на ацетон
- •10. Проба на белок
- •11. Проба Обермейера (на индикан)
- •12. Проба на ксантуреновую кислоту
- •13. Проба Сулковича (на кальций)
- •15. Проба Селиванова (на фруктозу)
- •16. Проба Пантуса (для выявления хлоридов)
- •17. Тест на выявление серосодержащих аминокислот
- •Экскреция серосодержащих кислот с мочей
- •18. Проба Альтгаузена (на общий сахар)
- •19. Проба Легаля на кетоновые тела
- •20. Тест с цетилтриметиламониумбромидом (цтаб) на мукополисахариды
- •21. Тест на медь (по показаниям).
- •22. Проба на пролин (на фильтровальной бумаге)
- •Контроль качества скрининг-тестов сочи (вариант 2)
- •Аминокислоты
- •Цереброспинальная жидкость
- •Интерпретация результатов исследования уровня свободных аминокислот крови
- •Наследственные метаболические заболевания, для диагностики которых требуются исследования смж
Частота фку в разных регионах по данным 4-ой конференции Международного общества неонатального скрининга, 1999 г
Страна |
Частота |
Украина |
1:5571 |
Россия |
1:7000 |
Беларуссия |
1:6000 |
Румыния |
1:7857 |
Польша |
1:5000 |
Швеция |
1:20000 |
Греция |
1:7676 |
Бразилия |
1:19167 |
Аргентина |
1:14000 |
Италия |
1:10000 |
Чили |
1:14000 |
У пациентов с ФКУ развиваются неврологические нарушения (задержка психомоторного развития с выходом в умственную отсталость, судороги, эпи-эквиваленты, нарушения мускульного тонуса и рефлекторной сферы, аномалии поведения и др.), поражение желудочно-кишечного тракта (рвота, снижение аппетита, умеренное увеличение печенки), кожи (дерматиты, экзема, гипопигментация кожи и ее деривата), почек (вторичная тубулопатия, обусловленная выведением патологических продуктов метаболизма, что сопровождается специфическим запахом мочи), и также другие клинические проявления. ФКУ манифестирует на первом году жизни, чаще возрасте 2-6 месяцев.
При классической ФКУ уровень ФА в крови достигает более 15 мг% (900-1200 мкмоль/л). В моче присутствуют продукты декарбоксилирования и трансаминирования ФА.
ФКУ, связанная с недостаточностью коферментов. Рядом с “классической“ формой ФКУ, описаны атипические формы. Приблизительно у 2% детей повышенная концентрация ФА обусловлена дефектом фермента, необходимого для образования тетрагидробиоптерина. Заболевание наследовалось аутосомно-рецесивно. Генетический дефект локализован на 4р15.3.
В случае недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается возобновление тетрагидробиоптерина (ВН4), который принимает участие как кофактор в гидроксилируванной ФА, тирозина и триптофана, которые необходимы для образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда (L-ДОФА и 5-окситриптофана). Это ведет к снижению содержания в тканях больного гомованильной и 5-оксиндолуксусной кислот. Существенно снижается уровень фолатов в крови, что обусловлено связью обмена фолатов и биоптерина (дигидроптеринредуктаза принимает участие в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты). ВН4 синтезируется с гуанозинтрифосфата. Известны несколько ферментных дефектов, которые ведут к его дефициту. У некоторых больных может быть выявлен дефицит дигидробиоптеринсинтетазы или гуанозинтрифосфатциклогидролазы.
Большинство детей практически невозможно отличить от классической ФКУ в течение первых месяцев жизни. В клинике преобладают тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее, нередко приводит к смерти в возрасте 2-3 лет.
Оказывается при проведении массового скрининга высокие концентрации ФА объединяются с повышением неоптерина и биоптерина в биологических жидкостях. При дефиците биоптеринсинтетазы возможно выявить значительное повышение уровня неоптерина, что сопровождается снижением уровня биоптерина (увеличение соотношения неоптерин/биоптерин; у детей с дефицитом редуктазы соотношение неоптерин/биоптерин низкое).
Диагностическую значимость имеет проведение нагрузочного теста с тетрагидробиоптерином: пероральное введение ВН4 в количестве 7-10 мг/кг нормализует концентрацию ФА сыворотки крови в течении 4-6 часов. Для подтверждающей диагностики используют определение активности ферментов: дигидроптеридинредуктазы в печени, лейкоцитах, эритроцитах, фибробластах кожи; активности дигидробиоптеринсинтетазы – в печени, почках, возможно, в эритроцитах; дефицита гуанозинтрифосфатциклогидролазы – в печени, лимофицах.
Стойкая ГФА . Состояние, которое сопровождается незначительным повышением кровяного ФА –до 15-20 мг%. Остаточная активность ФА-гидроксилазы у этих пациентов составляет 1-35%. Определяется при проведении массового скрининга. Рядом с повышенной концентрацией ФА у детей отсутствуют симптомы и они нормально развиваются без соблюдения специфической диеты. Показано ограничение пищевого белка и биохимический контроль уровня ФА, мониторинг развития ребенка.
Транзиторная ГФА. При этом наблюдается умеренное повышение ФА у некоторых новорожденных, особенно преждевременно рожденных После дозревания системы окисления тирозина у ребенка нормализуются уровни ФА и тирозина. Также может наблюдаться умеренное повышение ФА при отставании дозревания ФА-трансаминазы и получении молока, богатого белком. При кормлении ребенка женским молоком или смесями, приближенными по белковому составу к женскому молоку, уровень ФА нормализуется.
Материнская ФКУ. Отмечено, что у женщин, которые страдают ФКУ, рождались дети с умственной отсталостью. Тяжесть поражения плода (даже если он не страдает ФКУ) коррелирует с концентрацией ФА в крови матери. ФА проникает через плацентный барьер и аккумулируется в плаценте. У женщин, больных ФКУ отмечается повышенная частота спонтанных абортов, снижение массы детей при рождении, микроцефалия, умственная отсталость, врожденные пороки сердца, аномалии развития. При снижении уровня кровяного ФА у женщин (6-8 мг%) к планированию беременности, частота разных аномалий у плода резко снижается. Диета должна быть обогащена тирозином (3-8мг дополнительно), содержать незаменимые аминокислоты, витамины. Адекватная терапия может предотвратить большинство проявлений материнской ФКУ.
Тирозинемия новорожденных (недостаточность n-гидроксифенилпируватгидроксилазы). Сопровождается повышением тирозина и ФА в сыворотке крови. Течение заболевания у большинства детей безсимптомное, могут наблюдаться летаргия, нарушение питания, снижение двигательной активности. Корректируется после приема витамина С.
Выше перечисленные формы ГФА приведены в таблице 15.
Таблица 15