Клинические признаки вг на 3–6 месяце жизни.

(Наблюдаются у 1/3 детей с биохимическим доказанным и не леченым ВГ)

1. Задержка роста, диспропорциональный габитус (короткие конечности с широкими кистями и стопами, относительно крупное туловище и голова).

2. Плохое увеличение массы тела.

3. Нарушение координации.

4. Атаксия.

5. Спастическая диплегия.

6. Гипотония.

7. Нейросенсорная глухота.

8. Косоглазие и другое.

9. На рентгенограммах - отставание костного возраста от паспортного, множественные участки осификации в эпифизах трубчатых костей, деформация 12 грудного и 1–2 поясничного позвонков, увеличение родничков и открытые черепные швы; частый признак - интерсутуральные косточки, расширенное турецкое седло.

10. ЭКГ определяет снижение амплитуды зубца R, брадикардия.

11. УЗД сердца – увеличение размеров сердца и соотношения периода предизгнания к периоду изгнания левого желудочка, увеличение систолического интервала, потовыделения в перикарде, что не сопровождается клиническими признаками и рассасывается самостоятельно.

Около 10% детей с ВГ (во всей популяции 3%-5% ) имеют другие врожденные пороки развития. Наиболее часто встречаются пороки сердечно-сосудистой системы – стеноз легочной артерии, дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки.

В случае, когда ВГ не лечили, клинические признаки становятся очевидными у всех больных детей после 6 месяцев жизни.

Клинико-генетические особенности отдельных форм вг

На сегодняшний день идентифицированы три транскрипцийных фактора, которые принимают участие в закладке и дифференцирование щитовидной железы: ген PAX-8 (paired domain homeobox), гены TTF-1 и TTF-2 (thyroid transcription factors 1 и 2). В эксперименте на мышах определена роль гена TTF-1 в развитии агенезии ЩЖ, тяжелых недостатков легких и передних отделов мозга. Ген TTF-1 локализован в регионе 14q13.

Ген TTF-2, необходимый для нормального морфогенеза ЩЖ и содержится в хромосомах человека в области 9q22.3.

В эксперименте определено участие гена TTF-2 в миграции ЩЖ и сращение твердого неба. Кроме того, ген TTF-2 регулирует экспрессию тиреоглобулина и тиреоидной пероксидазы в щитовидной железе, как и PAX-8, локализируется в области 2q12–q14.

Приблизительно в 2% случаях ВГ, речь идет о семейных формах заболевания, при которых описанные мутации в генах TTF-1, TTF-2 и PAX-8.

Большинство семейных случаев ВГ – это врожденные «ошибки», что нарушают синтез Т4 или его связывание с органами-мишенями. Такой вариант заболевания чаще всего проявляется врожденным зобом.

На сегодняшний день известны следующие врожденные нарушения гормоногенеза в ЩЖ: снижение чувствительности к ТТГ; отсутствие способности концентрировать йод; нарушение органификации йода (в результате дефектов пероксидазы); нарушение дейодиназы йодтирозинов; нарушение синтеза или транспорта тиреоглобулина.

Описанные мутации в генах тиреоидной пероксидазы (ТПО) и тиреоглобулина. Отсутствие активности ТПО приводит к снижению увлечения йодида тиреоцитами, нарушению процессов органификации йодидов, что приводит к снижению синтеза тиреоидных гормонов. Новорожденные с ферментативными дефектами ТПО имеют при рождение очень высокий уровень ТТГ и очень низкий уровень Т₄, в дальнейшем у них формируется зоб.

Намного реже (5–10% случаев) встречается вторичный врожденный гипотиреоз, заболеваемость составляет 1 случай на 20000-50000 новорожденных. Вторичный ВГ не определяется при скрининге, который основывается на определение одного только ТТГ. Вторичный ВГ встречается при таких расстройствах, как аненцефалия, голопрозенцефалия, септо-оптическая дисплазия, гипоплазия и аплазия гипофиза, парциальный или тотальный гипопитуитаризм. Патогенез большинства этих расстройств остается неизвестным, однако у детей с голопроэнцефалией описаны мутации трех генов: SHH, SIX-3 и ZIC-2. Мутация гена HESX-1 ассоциируемая с септо-оптической дисплазией, которая включает недостатки развития среднего мозга и гипоплазия гипофиза. В ряде случаев причиной вторичного гипотиреоза является дефект гена Pit-1 (гипофизарного специфического транскрипционного фактора-1), мутации в котором вызывают комбинируемый дефицит гормона роста, пролактина и ТТГ. Изучается роль дефекта гена Prop-1– транскрипционного фактора, который вызывает дефицит не только ТТГ, СТГ и пролактина, но и гонадотропинов. Мутации генов Prop-1 и Pit-1 описаны у пациентов с семейным гипопитуитаризмом. Молекулярно-генетические методы исследования, направленные на определение конкретных генетических дефектов у детей, больных на ВГ в следствие тиреоидного дисгормоногенеза, в настоящее время не нашли широкого распространения.

У детей с ВГ чаще наблюдаются разные врожденные аномалии (7-20% против 3,2% в общей популяции); дефекты включают недостатки сердца, врожденный вывих бедра, недостатки неба, моносомия Х, синдром Дауна, трисомия 18 и другие дисморфные синдромы: Беквита, Сотоса и др.

Чаще недостатки развития встречаются у детей с транзиторним ВГ, который может быть обусловлен поступлением в организм мегадоз йода с антисептикой, родовой асфиксией, респираторным дистрес-синдромом или другими заболеваниями, которые ассоциируются с недостатками развития неонатального периода. При синдроме Дауна ВГ встречается в 1 из 41 случаев, что превышает его распространенность популяции в 100 раз. При семейных формах ВГ встречаются недостатки развития, которые ассоциируются с известными генетическими мутациями. При несемейных формах, что чаще встречаются, причина сопутствующих недостатков развития остается невыясненной.