12.6. Патофізіологія білкового обміну

Забезпечення організму білками із декількох джерел визначає поліетіологічність порушень білкового обміну, які можуть носити первинний або вторинний характер. Однією з найбільш частих причин загальних порушень білкового обміну є кількісна або якісна білкова недостатність первинного (екзогенного) походження. Дефекти, пов’язані з цим, зумовлені обмеженим надходженням екзогенних білків при повному або частковому голодуванні, низькій біологічній цінності харчових білків, дефіцитом незамінних амінокислот (валін, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, тиронін, триптофан, фенілаланін, гістидин, аргінін).

Порушення білкового обміну при деяких захворюваннях можуть розвиватися внаслідок розладу перетравлення і всмоктування білкових продуктів (гастроентерити, виразковий коліт), підвищеного розпаду білка в тканинах (стрес, інфекційні хвороби), посиленої втрати ендогенних білків (крововтрати, нефроз, травми), порушення синтезу білків (гепатити).

Наслідком указаних порушень часто є вторинна (або ендогенна) білкова недостатність із характерним негативним азотистим балансом.

Взагалі, азотистий баланс характеризується урівноваженістю анаболічних та катаболічних процесів в організмі.

Позитивний азотистий баланс – стан, при якому азоту виводиться з організму менше, ніж надходить, тобто анаболічні процеси переважають над катаболічними.

Негативний азотистий баланс – стан, при якому витрачається велика кількість білків і катаболічні процеси переважають над анаболічними.

При тривалій білковій недостатності різко порушується біосинтез білків у різних органах, що призводить до патологічних змін усіх видів обміну речовин. Особливо тяжко позначається білкова недостатність на дітях. Білкова недостатність може розвинутися і при достатньому надходженні білків з їжею, але при порушенні білкового обміну. Вона може бути зумовлена порушенням розщеплення і всмоктування білків у ШКТ, сповільненням доступу амінокислот в органи і тканини, порушенням біосинтезу білка, порушенням проміжного обміну амінокислот, порушенням швидкості обміну білка, патологією утворення кінцевих продуктів білкового обміну.

Порушення розщеплення і всмоктування білків. У травному тракті білки розщеплюються під впливом протеолітичних ферментів. При цьому, з одного боку, білкові речовини та інші азотисті сполуки, що входять до складу їжі, втрачають свої специфічні особливості, з другого боку, з білків утворюються амінокислоти, із нуклеїнових кислот – нуклеотиди і т. д. Утворені при перетравленні їжі або присутні в ній азотовмісні речовини з невеликою молекулярною масою піддаються всмоктуванню.

Розрізняють первинні (при різних формах патології шлунка і кишечника; хронічних гастритах, виразковій хворобі, раку) і другорядні або функціональні розлади секреторної і всмоктувальної функції епітелію внаслідок набрякання слизової оболонки шлунка і кишечника, порушення перетравлення білків і всмоктування амінокислот в шлунково-кишковому тракті.

Основні причини недостатнього розщеплення білків – кількісне зменшення секреції соляної кислоти і ферменту, зниження активності протеолітичних ферментів (пепсину, трипсину, хемотрипсину) і пов’язані з цим недостатнє утворення амінокислот, зменшення часу їх всмоктування (прискорення перистальтики).

Так, при ослабленні секреції соляної кислоти знижується кислотність шлункового соку, що призводить до зменшення набухання харчових білків у шлунку і ослаблення перетворення пепсиногену в його активну форму – пепсин. За цих умов частина білкових структур переходить із шлунка в дванадцятипалу кишку в незмінному стані, а це ускладнює дію трипсину, хемотрипсину та інших протеолітичних ферментів кишечника. Дефіцит ферментів, які розщеплюють білки рослинного походження, призводить до непереносності білків рису, пшениці та інших злаків і розвитку целіакії.

Недостатнє утворення вільних амінокислот із харчових білків може мати місце при обмеженні доступу в кишечник соку підшлункової залози (панкреатит, здавлювання, закупорка протоку). Недостатність функції підшлункової залози спричиняє дефіцит трипсину, хемотрипсину, карбоангідраз А, В та інших протеаз, впливають на довгі поліпептидні ланцюги або розщіплюють короткі олігопептиди, що знижує інтенсивність порожнинного або пристіного травлення.

Недостатня дія травних ферментів на білки може виникнути внаслідок прискореного проходження харчових мас по кишечнику при посиленні його перистальтики (ентероколіту) або зменшення площі всмоктування (оперативне видалення значних частин тонкого кишечника). Це призводить до різкого скорочення часу контакту вмісту хімусуз апікальною поверхнею ентеропитів, незавершеності процесів ензиматичного розпаду і процесів активного і пасивного всмоктування. Причинами порушення всмоктування амінокислот є порушення стінки тонкого кишечника (набрякання слизової оболонки, запалення) або нерівномірне за часом всмоктування окремих амінокислот, що зумовлює порушення (дисбаланс) співвідношення амінокислот у крові і порушення синтезу білка в цілому, тому що незамінні амінокислоти повинні потрапляти в організм у певних кількостях і співвідношеннях. Найчастіше має місце нестача метіоніну, триптофану, лізину і деяких інших амінокислот.

Крім загальних проявів порушення амінокислотного обміну, можуть спостерігатися специфічні порушення, пов’язані з відсутністю конкретної амінокислоти.

Так, нестача лізину (особливо в організмі, що розвивається) затримує ріст і загальний розвиток, знижує вміст в крові гемоглобіну й еритроцитів. При нестачі в організмі триптофану виникає гіпохромна анемія. Дефіцит аргініну призводить до порушення сперматогенезу, а гістидину – до розвитку екземи, відставання в рості, пригнічення синтезу гемоглобіну.

Крім того, недостатнє перетравлення білка у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту супроводжується збільшенням переходу продуктів його неповного розщеплення в товстий кишечник та посиленням процесу бактеріального розщеплення амінокислот. Це викликає збільшення утворення отруйних ароматичних сполук (індол, скатол, фенол, крезол) та розвиток загальної інтоксикації організму цими продуктами гниття.

Уповільнення надходження амінокислот в органи і тканини. Амінокислоти, що всмокталися, з кишечника надходять безпосередньо в кров і частково в лімфатичну систему, являючи собою той «метаболічний фонд» різноманітних азотистих речовин, що потім беруть участь у всіх видах обміну. У нормі амінокислоти, що всмокталися в кров із кишечника, циркулюють у крові 5-10 хв і дуже швидко поглинаються печінкою і частково іншими органами (нирками, серцем, м’язами). Усяке збільшення часу цієї циркуляції вказує на порушення здатності тканин і органів (у першу чергу, печінки) поглинати амінокислоти.

Збільшення вмісту амінокислот у крові виявляється збільшенням їхнього виведення із сечею і формуванням особливої форми порушень обміну – аміноацидурією.

Аміноацидурія може бути загальною, пов’язаною з підвищенням концентрації в крові декількох амінокислот, або виборчою при збільшенні вмісту в крові будь-якої однієї амінокислоти.

Порушення синтезу білків. Синтез білкових структур в організмі є центральною ланкою метаболізму білка. Навіть невеликі порушення специфічності біосинтезу білка можуть викликати глибокі патологічні зміни в організмі.

Серед причин, що викликають порушення синтезу білка, важливе місце займають різні види аліментарної недостатності (повне, неповне голодування, відсутність у їжі незамінних амінокислот, порушення кількісних співвідношень між незамінними амінокислотами, що надходять в організм). Якщо, наприклад, у тканинному білку триптофан, лізин, валін, містяться в рівних співвідношеннях (1:1:1), а з харчовим білком ці амінокислоти надходять у співвідношенні 1:1:0,5, то синтез тканинного білка буде забезпечуватися при цьому рівно наполовину. Відсутність у клітинах хоча б однієї незамінної амінокислоти (з 20-ти) припиняє синтез білка в цілому.

Виділяють якісні і кількісні порушення біосинтезу білків. Про те, яке значення можуть мати якісні зміни біосинтезу білків у патогенезі різних захворювань, можна судити на прикладі деяких видів анемій із появою патологічних гемоглобінів. Заміна тільки одного амінокислотного залишку (глутаміну) у молекулі гемоглобіну на валін призводить до важкого захворювання – серпоподібноклітинної анемії.

Особливий інтерес становлять кількісні зміни в біосинтезі білків органів і крові, що приводять до зрушення співвідношень окремих фракцій білків органів і крові, які приводять до зрушення співвідношень окремих фракцій білків у сироватці крові – диспротеїнемії.

Виділяють дві форми диспротеїнемій: гіперпротеїнемія (збільшення вмісту всіх чи окремих видів білків) і гіпопротеїнемія (зменшення вмісту всіх чи окремих білків).

До незвичайних білків крові належать кріоглобуліни, які здатні випадати в осад при температурі нижче 370 °С, що веде до тромбоутворення. їхня поява супроводжує нефроз, цироз печінки й інші захворювання.

Патологія проміжного білкового обміну виявляється порушенням обміну амінокислот. Основні шляхи проміжного обміну білка складають реакції переамінування, дезамінування, амінування, декарбоксилування, перемети-лювання, пересульфірування.

Центральне місце в проміжному обміні білків займає реакція переамінування як основне джерело утворення нових амінокислот. Порушення переамінування може виникнути у разі недостатності в організмі вітаміну В₆, пригнічення активності трансаміназ та ін.

Процеси переамінування амінокислот тісно зв’язані з процесами окисного дезамінування, у ході якого здійснюється ферментативне відщіплення аміаку від амінокислот. Дезамінування визначає як утворення кінцевих продуктів білкового обміну, так і вступ амінокислот в енергетичний обмін. Ослаблення дезамінування може виникнути внаслідок порушення окисних процесів у тканинах (гіпоксія, гіповітамінози С, РР, В₂).

У результаті порушення окисного дезамінування амінокислот буде ослаблення сечовиноутворення, збільшення концентрації амінокислот і збільшення виведення їх із сечею – аміноацидурія.

Проміжний обмін ряду амінокислот відбувається не тільки у формі переамінування й окисного дезамінування, але й шляхом їх декарбоксилування (втрата СО₂ з карбоксильної групи) з утворенням відповідних амінів, що одержали назву «біогенні аміни».

Так, при декарбоксилюванні гістидину утворюється гістамін, тирозину – тирамін, 5-гідрокситриптофану – серотонін і т. д. Ці аміни біологічно активні і виявляють виражену фармакологічну дію на судини. Якщо в нормі вони утворюються в малих кількостях і досить швидко руйнуються, то при порушенні декарбоксилування створюються умови для нагромадження в тканинах відповідних амінів і прояву їх токсичної дії.

Зміна швидкості розпаду білка. Білки організму постійно знаходяться в динамічному стані, у процесі безупинного розпаду і біосинтезу. Порушення умов, необхідних для існування цієї рухливої рівноваги, також може призвести до розвитку загальної білкової недостатності.

Патологія кінцевого етапу білкового обміну. Основними кінцевими продуктами білкового обміну є аміак і сечовина. Патологія кінцевого етапу білкового обміну може виявлятися порушенням утворення кінцевих продуктів або порушенням їхнього виведення.

Зв’язування аміаку в тканинах організму має велике фізіологічне значення, тому що аміак чинить токсичний вплив, насамперед відносно центральної нервової системи, викликаючи її різке порушення. Зв’язування і знешкодження дезамінування аміаку здійснюється за допомогою двох механізмів:

• у печінці – шляхом утворення сечовини;

• в інших тканинах – шляхом приєднання аміаку до глютамінової кислоти (за допомогою амінування) з утворенням глутаміну.

Основним механізмом зв’язування аміаку є процес утворення сечовини в цирулін-аргінінорнітиновому циклі.

Порушення утворення сечовини можуть наступити при зниженні активності ферментних систем, що беруть участь у цьому процесі (гепатити, цироз печінки), і загальної білкової недостатності. При порушенні утворення сечовини в крові і тканинах накопичується аміак і збільшується концентрація вільних амінокислот, що супроводжується розвитком гіперазотемії.

Іншим кінцевим продуктом білкового обміну, що утворюється при окиснені креатину (азотиста речовина м’язів), є креатинін. При цьому нормальний добовий вміст креатиніну в сечі складає близько 1-2 г.

Креатинурія – підвищення рівня креатиніну в сечі.

У нормі вона спостерігається у вагітних жінок і в дітей у період інтенсивного росту. При голодуванні, авітамінозі Е, інфекційних захворюваннях, тиреотоксикозі і деяких інших захворюваннях, при яких мають місце порушення обміну в м’язах. Креатинурія свідчить про порушення креатинового обміну.

Порушення видільної функції нирок (нефрити) обумовлює затримку сечовини й інших азотистих продуктів у крові; накопичується залишковий азот і, як наслідок, розвивається гіперазотемія. Крайнім ступенем порушення екскреції азотистих метаболітів є уремія.

При одночасному уражені печінки і нирок виникає порушення утворення і виділення кінцевих продуктів білкового обміну. Клінічно це може виявлятися у вигляді подагри.

Сечова кислота – це кінцевий продукт обміну пуринових основ, що входять у структуру нуклеїнових кислот, якими особливо багаті ядра клітин. При подагрі солі сечової кислоти затримуються в організмі і відкладаються в тканинах, в основному в сухожиллях, суглобних капсулах, хрящах, викликаючи реактивне запалення.

Причини подагри: надлишкове надходження в організм пуринів (їжа, багата м’ясом з вином або пивом) чи молібдену (спостерігається в районах із підвищеним вмістом його в ґрунті). Молібден входить до складу ксантиноксидази, що переводить ксантин у гіпоксантин, що потім перетворюється в сечову кислоту.

Має значення конституційна схильність у вигляді гіперурикемії, успадкована за домінантним типом, стать і вік (частіше розвивається в літньому віці, переважно у чоловіків).

Процес розвитку подагри містить кілька ланок:

1. Нагромадження сечокислих сполук в організмі (зв’язано з недостатнім виділенням із нирок і посиленим утворенням їх із гліцину).

2. Відкладення солей сечової кислоти в тканинах (у місцях зі слабким кровопостачанням; рН тканини – кисла, а в кислому середовищі натрієва сіль сечової кислоти легше випадає в осад).

3. Гостре подагричне запалення (виникає в суглобах, у яких спостерігається відкладення уратів і супроводжується нездужанням, гарячкою, погіршенням стану). Суглоб різко болісний, набряклий, гіперемований. Захворювання закінчується утворенням подагричних вузлів у дрібних суглобах або деформацією великих суглобів.

4. Алергійний компонент у розвитку приступу (кропивниця, еозинофілія та ін.). Сам характер перебігу хвороби – періодичність приступів, провокація їхніми факторами зовнішнього середовища (наприклад, зміною атмосферного тиску), раптовість розвитку і гострий характер запальних явищ – вказує на можливість участі в патогенезі даного захворювання алергічного компоненту. При лікуванні подагри доцільно застосовувати ліки з різним механізмом дії: препарати, що зменшують відкладення солей сечової кислоти в тканинах (лужне питво, уродан), лікарські засоби, які інгібують утворення сечової кислоти (пригнічуючи ферментксантиноксидазу, що бере участь у синтезі сечової кислоти) – алопурінол й інші препарати, що сприяють урикурії (атофан та ін.) і десенсибілізуючі засоби (димедрол, тавегіл та ін.).

Поряд із загальними порушеннями білкового обміну при білковій недостатності можуть виникати і специфічні порушення в обміні окремих амінокислот. У педіатричній практиці особливе місце належить спадковим аміноацидопатіям. У наш час нараховується близько 60 різних нозологічних форм.

За типом успадковання майже усі вони належать до аутосомно-рецесивних. Патогенез зумовлений недостатністю того чи іншого ферменту, що здійснює катаболізм і анаболізм амінокислот. Загальною біохімічною ознакою аміноацидопатій служить ацидоз тканин і аміноацидурія. Найбільш частими спадковими дефектами обміну є чотири ензимопатії, що зв’язані один з одним загальним шляхом метаболізму амінокислот: фенілкетонурія, тирозиноз, альбінізм, алкаптонурія.

Фенілкетонурія характеризується відставанням розумового розвитку дитини, що виникає протягом перших 2-3 років життя. В основі патогенезу хвороби лежить недостатність ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, що каталізує перетворення харчового фенілаланіну в амінокислоту тирозин. Блокада перетворення фенілаланіну в тирозин приводить до гіперфенілаланінемії. Продукти метаболізму фенілаланіну, зокрема кетокислота фенілпіруват, чинять токсичний вплив на нервову систему. Фенілпіруват з’являється в сечі і дає зелене забарвлення з трихлорним залізом, що служить ранньою діагностикою фенілкетонурії у немовлят.

Альбінізм. Основні прояви захворювання – відсутність меланіну в клітинах шкіри, волосся, райдужній оболонці очей і підвищена чутливість до ультрафіолетового опромінення. Клінічну картину альбінізму створює мутаційна блокада активності ферменту тирозинази, яка каталізує синтез меланіну і тирозину.

Порушення білкового складу крові виявляється або в його зниженні (гіпопротеїнемія), або в підвищенні (гіперпротеїнемія).

Гіпопротеїнемія проявляється найчастіше внаслідок зниження кількості альбумінів і зустрічається при різних видах голодування, захворюваннях печінки, крововтраті, спадкових порушеннях синтезу білка і втраті білка при порушенні його реабсорбції в нирках.

Гіперпротеїнемія виникає при згущенні крові за рахунок підвищення кількості глобулінів, в основному α-глобулінів (абсолютна).

Для нормалізації білкового обміну застосовуються в залежності від показань засоби, які стимулюють синтез білків (вітаміни, анаболічні засоби), або які інгібують синтез білків (цитостатики, антиметаболіти та ін.).