9.5. Тромбоз

Тромбоз – це прижиттєве відкладення на внутрішній поверхні судин згустків крові, що складаються з її елементів.

Тромбоз є прижиттєвим явищем, що відрізняється від посмертного згортання крові. При тромбозі тромб є фіксованим до судинної стінки, а посмертний згусток крові вільно лежить в просвіті судини і легко видаляється. Утворення тромбу є захисною реакцією організму у відповідь на ушкодження (альтерацію) судинної стінки, що сприяє зупинці кровотечі, зміцненню судинної стінки, загоєнню ран. Проте, тромб, що утворився, здатен перешкоджати нормальному ламінарному руху крові, що в ряді випадків сприяє додатковому тромбоутворенню, збільшенню маси тромбу і повній обтурації судини.

Залежно від складу тромби (згустки крові) можуть бути білими, червоними і змішаними. Білі (аглютинаційні) тромби утворюються із тромбоцитів, лейкоцитів та частково із білків крові. В складі червоних (коагуляційних) переважають еритроцити, скріплені між собою нитками фібрину. У змішаних тромбах чергуються білі і червоні шари (в місці прикріплення до судинної стінки – білий шар, хвіст тромбу – червоний шар). Тромби бувають пристінковими (частково зменшують просвіт судини) і закупорювальними.

Тромбоутворення розпочинається із процесу згортання крові.

Можна виділити наступні стадії цього процесу:

• утворення ферментів, що активують протромбін;

• перетворення протромбіну в тромбін під впливом цих ферментів;

• перетворення фібриногену у фібрин під впливом тромбіну.

Порушення, що виникають на кожній із цих стадій, призводять до розвитку небезпечної патології.

Згортання крові може розвиватись внаслідок руйнування тканини в результаті дії на неї механічних (травма), фізичних (електричний струм), хімічних (NaCl, HgCl₂, FeCl₃, AgNO₃) та біологічних (ендотоксини мікроорганізмів) чинників. Як наслідок у кров’яному руслі і поза його межами з’являються залишки клітинних мембран та зруйнованих клітин. У цьому випадку згортання крові виникає за рахунок дії активних факторів згортання, що виділяються із пошкоджених тканин. Це, так званий, зовнішній механізм згортання крові. При зміні чи ушкодженні (альтерації) ендотелію судин без фізичного руйнування останнього реалізується внутрішній механізм згортання крові, при якому утворення тромбів ініціюється біологічно активними речовинами, що виділяються з ендотелію (простациклін) і тромбоцитів (гістамін, серотонін). Власне такий процес тромбоутворення часто призводить до важких порушень мікроциркуляції та гемодинаміки.

Фізіологічні механізми згортання крові. В процесі тромбоутворення розрізняють дві фази: клітинну й плазматичну.

Найбільш важливу роль в клітинному механізмі гемостазу відіграють кров’яні пластинки – тромбоцити.

В організмі тромбоцити виконують ряд функцій:

• здатність до адгезії та агрегації;

• підтримання спазму судин при їх ушкодженні (за рахунок вивільнення біологічно активних речовин із тромбоцитів і ендотеліоцитів);

• активація плазмових факторів згортання крові;

• участь у ретракції кров’яного згустку;

• участь у процесі фібринолізу;

• забезпечення живлення, підтримка нормальної структури і функцій ендотелію мікросудин (ангіотрофічна функція);

• виділення тромбоцитарного фактору росту.

Клітинна фаза полягає в прикріпленні формених елементів до ендотелію судин (адгезія), агрегації (“склеювання” між собою) та виділенні з них речовин, що активують каскадний процес згортання крові за рахунок плазмових факторів гемостазу.

Внутрішній механізм тромбоутворення. Запускається ушкодженням ендотелію (альтерацією), причиною якого може бути запалення, алергія та атеросклероз. Ушкодження ендотелію призводить до оголення адгезивних білків субендотелію (колаген, фібронектин, тромбоспондин, фактор Віллебранда) та активації тромбоцитів. Адгезивні білки зв’язуються із глікопротеїновими рецепторами (інтегринами) тромбоцитів і сприяють їхньому прикріпленню (адгезії) до судинної стінки. При активації тромбоцитів виникає утворення і вбудовування у мембрану цих клітин рецепторів агрегації та адгезії тромбоцитів. Пошкоджені ендотеліоцити судин виділяють біологічно активні речовини (фактор агрегації тромбоцитів (ФАТ), АДФ, тромбін), що активують тромбоцити.

Крім того, активація тромбоцитів проходить і під впливом катехоламінів та серотоніну, що з’єднуються із рецепторами клітин. Як наслідок підвищується рівень внутрішньоклітинного Са²⁺ за рахунок його виходу із внутрішньоклітинного депо (“електронно-щільних” гранул) та збільшується надходження Са²⁺ до тромбоцитів із позаклітинного середовища. Підвищення концентрації Са²⁺ в протоплазмі тромбоцитів сприяє дегрануляції -гранул тромбоцитів (вивільнення тромбоспондину, фактору Віллебранда, фібриногену). Зазначені біологічно активні речовини забезпечують агрегацію і адгезію тромбоцитів. Із “електронно-щільних” гранул у позаклітинне середовище також надходять серотонін і АДФ. В свою чергу, іони кальцію активують фосфоліпазу А₂, яка вивільняє з фосфоліпідів мембран тромбоцитів арахідонову кислоту і, тим самим, забезпечує утворення тромбоксану А₂. Тромбоксан А₂ також сприяє виходу іонів Са²⁺ з “електронно-щільних” гранул тромбоцитів. Активація тромбоцитів викликає збільшення кількості адгезивних рецепторів на їхній мембрані.

Білкові речовини – тромбоспондин, фактор Віллебранда, фібриноген утворюють “містки” між рецепторами тромбоцитів і рецепторами білків субендотеліального шару мікросудин.

Клітинна фаза завершується тим, що на ушкодженій ділянці судинної стінки осідають і прикріплюються тромбоцити, тісно пов’язані між собою і субендотелієм судин. Утворений тромбоцитарний прошарок, білки субендотелію, а також кініноген плазми крові є активаторами плазмового XII фактору згортання крові (фактору Хагемана). Так запускається внутрішній механізм каскадної активації плазмових факторів згортання крові.

Фактор Хагемана є активатором XI фактору (плазмового попередника тромбопластину), який у активному стані позначається як фактор XIa. Фактор XIa в присутності іонів Са²⁺ і фосфоліпідів активує фактор IX (активний Крістмас-фактор, IXa), який, утворюючи комплекс із VIII фактором (антигемофільним глобуліном А) і іонами Са²⁺, активує Х фактор (фактор Стюарта-Прауера). В свою чергу, активований Х фактор (фактор Ха) завдяки об’єднанню із V фактором (проакселерином), іонами Са²⁺ і фосфоліпідами утворює активний фермент, що перетворює фактор II (протромбін) у тромбін (фактор IIа).

Під дією тромбіну у присутності іонів Са² від фібриногену (фактор I) відщеплюються чотири поліпептиди, і він перетворюється у фібрин-мономер, який у подальшому при полімеразації переходить у стан фібрину-полімеру. Ця форма фібрину без стабілізації може легко розщеплятися протеїназами крові. Стабілізація фібрину здійснюється активованим XIII плазмовим фактором згортання (фібринстабілізуючим фактором), який стає активним (тобто перетворюється у фактор XIIIa) під впливом тромбіну (фактора IIa) і іонів Са²⁺. В результаті згусток (тромб) стає міцним, еластичним і стійким до дії протеаз, а саме, плазміну. В нитках стабілізованого фібрину, зчеплених між собою і прикріплених до ушкодженої ділянки судини, розміщуються формені елементи крові – еритроцити і лейкоцити.

Через деякий час згусток крові (тромб) стискається (стадія “ретракції тромбу”), витискаючи із себе рідку складову. В ретракції тромбу обов’язкову участь приймають тромбоцити, що виділяють тромбостенін (актоміозиновий комплекс), який активується при контакті з АТФ. Так завершується каскадний процес внутрішнього згортання крові.

Зовнішній механізм згортання крові ініціюється факторами згортання, що виділяються із ушкоджених тканин. При цьому, фактор III (тканинний тромбопластин), взаємодіючи з VII фактором (проконвертином) і іонами Са²⁺, перетворює фактор VII в активний стан (фактор VIIa), який, у свою чергу, активує фактор Х (фактор Стюарта-Пауера). Активний фактор Х (Ха) в комплексі з фактором V (проакселерином) та іонами Са²⁺ утворюють фермент, що перетворює протромбін у тромбін.

Далі механізм зовнішнього згортання крові йде по вже відомому шляху внутрішнього згортання аж до утворення стабілізованого фібрину.

Фібриноліз. Важливим механізмом гемостазу є фібринолітична система крові. Основною ланкою цієї системи виступає плазміноген, перетворення якого в активний фермент плазмін виникає за рахунок впливу тканинного активатора плазміногену, калікреїну плазми крові та при реалізації урокіназного фібринолітичного механізму.

Фібринолітична система крові забезпечує розсмоктування утворених тромбів. Інгібіція проходить завдяки інгібіторам плазміну (₂-антиплазмін (серпін), ₂-макроглобулін, ₁-антитрипсин, антитромбін III) та інгібіторів активаторів плазміногену (ІАП-1, ІАП-2, ІАП-3).

Отже, основними факторами тромбоутворення (тріада Вірхова) є:

- ушкодження судинної стінки;

- активація системи згортання і пригнічення системи протизгортання крові;

- сповільнення течії крові.

Ендотелій кровоносних судин відіграє важливу роль у попередженні згортання крові та утворенні тромбів, а у випадку альтерації – в активації процесу тромбоутворення. В нормі, неушкоджений ендотелій покритий мікроскопічною слизовою плівкою (глікокаліксом), що складається із глікопротеїнів і володіє антиадгезивними властивостями (перешкоджає прилипанню тромбоцитів до судинної стінки). Попереджує адгезію тромбоцитів і позитивний електричний заряд ендотеліоцитів. Тромбоцити, що несуть на собі також позитивні заряди в нормі відштовхуються від ендотелію.

При пошкодженні ендотелію патологічним процесом (найчастіше атеросклеротичним) оголений субендотелій за рахунок активації адгезивних білків і появи відповідних рецепторів тромбоцитів ініціює внутрішній процес згортання крові, а біологічно активні речовини, що виділяються, активують і пролонговують цей процес. Спазм судин, що розвивається внаслідок дії симпатичної нервової системи, а також вазоконстрикторів усугубляє процес утворення тромбів.

Внутрішньому процесу тромбоутворення сприяють також сповільнення кровотоку і зміна фізико-хімічних (агрегатних) властивостей крові. Чим швидший кровотік у судині, тим важче форменим елементам утримуватися біля судинної стінки, навіть при умові її ушкодження. Наприклад, при вираженому атеросклерозі переважно пошкоджується стінка висхідної аорти. Проте тромби в цій ділянці утворюються рідко, в зв’язку з великою швидкістю кровотоку. Найчастіше місцями локалізації тромбів є вени, де кровотік різко сповільнений. При серцевій недостатності тромби утворюються у віддалених від серця венах (у венах клітковини малого тазу). Такі тромби називають застійними. Сприятливою умовою для виникнення тромбів є порушення течії крові. Тому тромби частіше виникають в місцях розгалуження судин, де присутній турбулентний рух крові.

Фізико-хімічні зміни крові істотно впливають на тромбоутворення. Наприклад, при еритремії, що супроводжується значним збільшенням кількості усіх формених елементів крові, зростає в’язкість крові, часто виникає генералізований тромбоз судин.

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром). ДВЗ-синдром є одним із важливих факторів в патогенезі і танатогенезі ряду захворювань, а також термінальних станів. ДВЗ-синдром проявляється тим, що протягом короткого періоду часу (години) у дрібних кровоносних судинах утворюються тромби, причому процес є генералізованим.

ДВЗ-синдром розвивається при емболії навколоплідними водами під час пологів, отруєнні солями важких металів, ушкодженні формених елементів крові в апараті штучного кровообігу, при ураженні мікроциркуляторного русла на фоні шокових станів, при анафілаксії, відторгненні трансплантата, генералізованому ураженні судинної стінки при сепсисі, уремії при нирковій недостатності.

Розрізняють три стадії ДВЗ-синдрому. Перша стадія (коагуляційна) характеризується різкою активацією процесів згортання крові. В цей період проходить компенсаторна активація антизгортальної системи крові, масивний викид в кров гепарину і стимуляція процесів фібринолізу.

Друга стадія (коагулопатія споживання) заключається у виникненні масивних кровотеч (відсутність фібриногену та інших факторів згортання).

Третя стадія (стадія фібринолізу) виникає при активації фібринолізу.

Пропонують виділити в розвитку ДВЗ-синдрому й четверту стадію - стадію відновлення, клінічну картину якої визначають дистрофічні зміни та множинні некрози в органах. Звичайно, ця стадія розвивається лише при умові, якщо протягом перших трьох стадій не наступила смерть хворого.

Наслідки тромбозів можуть бути різними. Враховуючи його значення як кровоспинного механізму при гострій травмі, яка супроводжується кровотечею, тромбоз потрібно розглядати із загально біологічної позиції як пристосувальне явище.

У той же час тромбоутворення при різних хворобах (атеросклероз, облітеруючий ендартеріїт, цукровий діабет та ін.) може супроводжуватися важкими наслідками, які викликаються гострими порушеннями кровообігу в зоні тромбованої судини.

Розвиток некрозу (інфаркту) в зоні тромбованої, позбавленої колатералей, судини – кінцевий етап тромбозу. Особливо значною є роль тромбозу вінцевих артерій у розвитку інфаркту міокарда.

Крім того, згідно з тромбогенною теорією з пристінковим тромбоутворенням і внутрішньостінковим згортанням крові, яке супроводжується організаційно-пластичним процесом, пов’язують розвиток атеросклерозу.

Наслідки тромбозу: асептичні (ферментативні, автолітичні) розплавлення, організація (розсмоктування із заміщенням сполучною тканиною); реканалізація, септичне (гнійне) розплавлення. Останнє є особливо небезпечним, тому що спричинює септикопіємію й утворення багатьох абсцесів у різних органах.