25.1 Антикоагулянты, фибринолитики, антитромбоцитарные средства

Антикоагулянты – это ЛС которые тормозят биологическую активность основных плазменных факторов свертывающей системы или их синтез.

Классификация

Все антикоагулянты подразделяются на две основные группы:

• Прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин (надропарин, эноксапарин и др.)

• Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)

Показания к применению в стоматологии:

• профилактика и лечение тромбозов лицевых вен и кавернозного синуса;

• профилактика тромбообразований и тромбоэмболий при наличии у пациента факторов риска;

• неотложные состояния – острый коронарный синдром, тромбоэмболия легочной артерии и периферических вен.

Прямые антикоагулянты

В эту группу входят нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Гепарин представляет собой природное соединение из класса мукополисахаридов и находится в тучных клетках. Молекулярная масса природного гепарина колеблется от 4 000 до 40 000..Путем фракционирования из природного НФГ получают НМГ, которые имеют молекулярную массу около 5000. Их представителями являются эноксапарин, дальтепарин, надропарин и другие препараты.

НМГ имеют следующие преимущества перед НФГ:

• более предсказуемый антикоагуляционный эффект;

• более высокая биодоступность при подкожном введении;

• более продолжительное действие и меньшая кратность введения;

• возможность применения без лабораторного контроля;

• геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;

• удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.

НМГ постепенно вытесняют НФГ, так как их более высокая стоимость компенсируется лучшей переносимостью, простотой применения и отсутствием необходимости в лабораторном контроле.

Механизм действия

В основе действия НФГ лежит способность активировать антитромбин III, который ингибирует плазменные факторы свертывания такие как тромбин (фактор II),IXaфактор,Xа фактор и др. АнтитромбинIIIв присутствии гепарина активируется более чем в 1000 раз, что вызывает гипокоагуляцию. НМГ связываются только с Ха фактором и практически не ингибируют свертывание крови на уровне тромбина (рис. 4).

Основной клинический эффект: антикоагуляционный.

Фармакокинетика

Абсорбция.Все виды гепарина вводятся внутривенно или подкожно, т.к. при приеме внутрь гепарин разрушается. Из-за непредсказуемости фармакокинетики и, следовательно, эффекта, гепарины категорически нельзя вводить внутримышечно. Местное применение в виде кремов, гелей умеренно эффективно только при поражении поверхностных вен.

Биодоступность.При подкожном введении биодоступность НФГ составляет 20%, НМГ - 80%. При внутривенном введении эффект наступает немедленно. Максимальное действие развивается через 5-10 мин и продолжается до 4 ч. Т_1/2 НФГ составляет 1-5 ч и зависит от дозы. НМГ имеют Т_1/2– 3-4 ч, у пациентов пожилого возраста и при почечной недостаточности возрастает до 6-7 ч.

Распределение в организме.Гепарины не проходят через плацентарный барьер и не выделяются с грудным молоком.

Метаболизм и элиминация. Гепарины метаболизируются под действием гепариназы, выводятся почками. При подкожном введении кратность введения НФГ 2 раза в сутки. НМГ элиминируются медленнее, поэтому возможно их введение один раз в сутки.

Лабораторный контроль эффективности и безопасности гепарина

При применении НФГ в лечебных дозах для контроля уровня гипокоагуляции основным тестом является активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время АЧТВ (АПТВ). Увеличение АЧТВ в 2,0-2,5 раза соответствует терапевтической гипокоагуляции. Увеличение АЧТВ > 3,0–3,5 раза чревато опасностью развития кровотечения. При внутривенной инфузии лечебных доз определение АЧТВ осуществляется каждые 4-6 ч, а при подкожном введении – через 6 ч после инъекции. При опасности развития кровотечения (увеличение АЧТВ >3,0–3,5 раза) введения гепарина приостанавливается, доза снижается. При развитии кровотечения используется антагонист протамина сульфат.

Устаревшим методом контроля является определение времени свертывания крови. Также не оправдано выполнение, так называемой, коагулограммы, особенно у пациентов, не имеющих заболеваний свертывающей системы крови.

Назначение профилактических доз НФГ, любых доз НМГ не требует контроля АЧТВ.

Нежелательные реакции

Кровоточивость и кровотечения(табл. 25.3) разной степени тяжести (гематомы в местах инъекций, кровотечения из пептических язв, почек, в суставы, из операционной раны, из лунки после экстракции зуба) могут наблюдаться у 5-10% пациентов применяющих НФГ и в 2–3 раза реже на фоне применения НМГ.

Факторы риска кровотечений при назначении прямых антикоагулянтов:

• - свежий хирургический разрез;

• - травма;

• - экстракция зуба;

• - тромбоцитопения;

• - злоупотребление алкоголем (риск увеличивается в 7 раз);

• - возраст 60 лет (риск увеличивается в 3 раза);

• - уровень мочевины 8,3 ммоль/л (риск увеличивается в 1,5 раза);

• - женщины (риск увеличивается в 2 раза)

Тромбоцитопения ( 150 000 в мкл^-1):

а) обратимая(транзиторная, ранняя), характеризуется образованием тромбоцитарных агрегатов в первые 3-5 суток лечения и не нуждается в коррекции;

б) необратимая(иммунная, поздняя) может наблюдаться на 5-10 дни терапии в в синдрома "белого тромба" (в 0,2% случаев) и даже ДВС. Синдром "белого тромба" представляет локализованную агрегацию тромбоцитов на фоне системной тромбоцитопении и сопровождается ишемией, инфарктом, гангреной с летальностью до 25%. Ограничение продолжительности курса гепаринотерапии позволяет снизить риск развития тромбоцитопении. Лечение заключается в отмене гепарина и применении прямых ингибиторов тромбина (гирудин, аргатробан).

Аллергические и анафилактические реакции.

Кожа:образование болезненных узелков в местах подкожного введения; при длительном применении НФГ дизостия (жжение, зуд) в области подошв, обратимая гнездная алопеция.

Костно-мышечная система:остеопороз.

Иммунная система:снижение уровня Т и В-лимфоцитов.

Синдром отмены («реактивация»):тромбообразование после отмены гепарина у больных с нестабильной стенокардией.

Лекарственные взаимодействия

Гипокоагуляционный эффект гепарина возрастаетпри сочетании с декстранами, алкалоидами спорыньи, АСК, НПВС, дипиридамолом.

Ослабление эффекта гепаринавозможно в результате инактивации при введении в одном шприце с глюкозой, аминогликозидами и эритромицином.

Клинические особенности применения

НФГ назначается пациентам в условиях стационара. В целях профилактики тромбозов и тромбоэмболий применяется 10000-15000 МЕ/сутки в 2-3 приема подкожно или в 4-6 введений внутривенно струйно. Подкожное введение проводится через тонкую короткую иглу перпендикулярно в кожную складку в подвздошной и подключичной области.

Лечебные дозы составляют от 20000-60000 МЕ/сутки. Их вводят внутривенной инфузией, болюсно (4-6 раз в сутки) или подкожно. Инфузия начинается со струйного введения 5000 МЕ, в дальнейшем - 30 МЕ/кг/ч. При использовании лечебных доз предпочтительнее инфузия препарата, так как при болюсном введении возможны перепады гипо- и гиперкоагуляции.

Продолжительность курса обычно 5-7 дней. При необходимости более длительного снижения свертываемости крови за 2-3 дня до отмены гепарина назначают непрямой антикоагулянт, чаще всего варфарин. В целях избежания синдрома "рикошета" высокие дозы НФГ снижают постепенно.

Для профилактики тромбоэмболий в послеоперационном периоде пациентам группы риска НФГ и НМГ вводят за 2 ч до (!) операции и прекращают по окончании постельного режима. Введение низких доз гепарина до операции обусловлено тем, что тромбообразование в глубоких венах начинается во время операции.

Противопоказания к назначению прямых антикоагулянтов:

Абсолютные

• - ранний послеоперационный период (при операциях на головном мозге, глазах, предстательной железе);

• - эндокардит;

• - повреждения головного и спинного мозга;

• - местная и спинномозговая анестезии;

• - тяжелая почечная и печеночная недостаточность;

• - неконтролируемая артериальная гипертензия;

• - геморрагический инсульт.

Относительные

• - язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки

Тактика ведения стоматологических пациентов, получающих препараты гепарина

При необходимости, срочная стоматологическая процедура выполняется при минимальной выраженности гипокоагуляции - через 4-6 ч после внутривенного введения одной дозы гепарина. Если инфузия гепарина продолжается, рекомендуется введение протамина сульфата внутривенно из расчета 1 мг на 100 МЕ гепарина. Проводится контроль АЧТВ. При развитии кровотечения достаточно проведения местного гемостаза.