Выведение.

Основные взаимодействия на этапе выведения ЛС происходят в почках. При этом лекарства конкурируют друг с другом за механизмы активного канальцевого. Так хинидин, амиодарон, дилтиазем, верапамил ингибируют канальцевую секрецию дигоксина, что сопровождается повышением его плазменной концентрации и развитием токсических эффектов. Сочетанное применение фуросемида и индометацина ведет к угнетению канальцевой секреции первого и снижает выведение второго препарата. При этом снижается диуретический эффект фуросемида и усиливается токсичность индометацина. Фуросемид снижает клиренс гентамицина, левомицетина, пенициллинов и усиливает токсические эффекты этих антибиотиков. Пробеницид снижает выведение пенициллинов и повышает их плазменную концентрацию.

Ощелачивание мочи вызывают бикарбонат натрия (при ощелачивании крови), большие объемы изотонического раствора хлорида натрия и ацетазоламид (в обоих случаях – при закислении крови), тиазидные мочегонные – гидрохлоротиазид (при возможности развития гипохлоремического алкалоза).

Ацидотические сдвиги в моче вызывают хлорид аммония, салицилаты, аскорбиновая кислота.

Большинство ЛС являются растворами слабых кислот или оснований. На степень ионизации лекарства влияет кислотность раствора. Изменение рН мочи может существенно менять выведение ЛС. При «подщелачивании» мочи, например при применении бикарбоната натрия, увеличивается общий клиренс «кислых» препаратов (НПВП, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов). Выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при снижении рН мочи, например под действием, аскорбиновой кислоты.

Препараты, меняющие почечный кровоток, могут изменять скорость клубочковой фильтрации и выведение других лекарств. Например, дигоксин, уменьшая клинические проявления хронической сердечной недостаточности, повышает почечный кровоток, увеличивает выведение фуросемида и его натрийуретический эффект.

Взаимодействия на уровне выведения приобретают особое клиническое значение при исходных нарушениях функции почек.

Фармакодинамическое взаимодействие

- это изменение действия ЛС на уровне места действия под влиянием другого ЛС. Эти взаимодействия могут быть прямыми или непрямыми.

Прямые фармакодинамические взаимодействия.

Возникают между препаратами, действующими в одном и том же месте:

• конкуренция за рецепторымежду ЛС однонаправленного и противоположного действия. Примером антагонистического взаимодействия этого типа является устранение действия морфия под влиянием налоксона, или отсутствие эффекта от применения стимуляторов бета-адренорецепторов у пациента, принимающего бета-адреноблокаторы вследствие того, что последние более прочно связаны с рецептором.

• снижение чувствительности рецепторов (десенситизация) к специфическому медиатору под влиянием агонистов или при опосредованном влиянием других ЛС. Так, например, трициклические антидепрессанты снижают чувствительность бета-адренорецепторов к бета-адреностимуляторам.

• увеличение чувствительности и количества рецепторов к одному препарату под действием другого. Классическим примеров является увеличение количества бета-адренорецепторов и их чувствительности к симпатомиметикам под действием ГКС. Фторотан повышает чувствительность миокарда к адреналину.

• изменение кинетики (транспорта, трансформации, связывания) ЛС в месте действия под влиянием другого ЛС. В качестве примера можно привести увеличение эффекта местных анестетиков при сочетанном применении с адреналином.

Непрямые фармакодинамические взаимодействия.

При этом виде взаимодействия фармакодинамический эффект одного ЛС изменяет фармакодинамический эффект другого ЛС, однако эти два эффекта независимы друг от друга и происходят на различных уровнях регуляции физиологической системы. Этот вид взаимодействия используют в клинической практике при проведении комплексной фармакотерапии с целью получить такой же или больший терапевтического эффекта, чем при монотерапии и снизить риск развития нежелательных действий.

• Суммирование или синергизм сходных эффектов ЛС с разными местами приложения действия.Гипотензивное действие блокаторов бета-адренорецепторов усиливается при сочетанном применении с диуретиками. Угнетающее действие на ЦНС могут оказывать препараты с разным механизмом действия, при их сочетанном применении этот эффект усилится, независимо от механизмов его вызывающих. Комбинированное применение антибактериальных препаратов разных групп повышает их антибактериальный эффект, например при лечении туберкулеза, сепсиса. При взаимодействии ЛС могут наблюдаться и антагонистические взаимодействия, например снижение гипотензивного действия ингибиторов АПФ при сочетанном применении с НПВП, или повышение риска желудочно-кишечного кровотечения при совместном применении антикоагулянтов и НПВП.

• усиление или ослабление эффектов ЛС вследствие влияния на электролитный баланс. Так гипокалиемия, возникающая в результате применения тиазидных диуретиков, увеличивает риск развития дигиталисной интоксикации, проаритмогенного действия амиодарона, прокаинамида.

В заключение следует указать, что описано множество лекарственных взаимодействий, из которых далеко не все имеют клиническое значение. Назначая комбинированную лекарственную терапию, врач должен использовать специальную справочную литературу, для уточнения возможных эффектов взаимодействия ЛС.