- •Оглавление Предисловие
- •Список сокращений и обозначений
- •Основные термины и понятия Введение
- •Раздел 1 Общие вопросы клинической фармакологии Глава 1 Предмет клинической фармакологии
- •Глава 2. Фармакодинамика.
- •2.1 Механизмы действия лекарственных средств.
- •Виды действия лекарств.
- •2.2. Изменение действия лекарственных средств при длительном применении
- •2.3. Дозирование лекарственных средств.
- •Глава 3. Фармакокинетика
- •3.1. Всасывание лекарственных средств
- •3.2. Основные пути введения лекарственных средств
- •Пресистемная элиминация
- •3.3 Распределение в организме, связь с белками
- •3.4. Биотрансформация лекарственных средств
- •3.5. Выведение лекарственных средств из организма
- •3.6 «Оригинальные» препараты и «генерики», биоэквивалентность лекарственных средств.
- •Глава 4. Взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики. Зависимость эффекта от концентрации лекарства в плазме крови
- •Глава 5. Влияние различных факторов на действие лекарственных средств.
- •5.1. Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у беременных, кормящих.
- •Лекарства и вскармливание грудным молоком.
- •5.2. Влияние возраста, сопутствующих заболеваний, курения, алкоголя на клиническую фармакологию лекарственных препаратов.
- •5.3. Влияние генетических факторов
- •Глава 6 Нежелательные действия лекарственных препаратов. Лекарственная зависимость
- •6.1. Нежелательные действия (эффекты) лекарственных препаратов
- •Классификация
- •Классификация по характеру течения
- •6.2. Лекарственная зависимость
- •Глава 7 Нежелательные действия лекарственных препаратов в стоматологии.
- •7.1 Нежелательные действия лекарственных препаратов в полости рта при системном применении.
- •7.2 Нежелательные действия при местном использовании лекарственных препаратов в стоматологии
- •Контрольные вопросы
- •Глава 8. Взаимодействие лекарств. Лекарства и пища.
- •8.1. Взаимодействие лекарственных средств
- •Виды взаимодействия лекарственных средств
- •Фаза распределения.
- •Метаболизм.
- •Выведение.
- •Фармакодинамическое взаимодействие
- •8.2. Взаимодействие лекарств и пищи.
- •Контрольные вопросы
- •Глава 9. Доклиническая и клиническая оценка лекарственных средств.
- •9.1 Доклинические испытания.
- •9.2 Клинические испытания. Требования к проведению клинических испытаний.
- •Этические и юридические основы клинических испытаний лекарственных средств
- •Методические основы клинических испытаний лекарственных средств. Основные требования к дизайну и протоколу клинических исследований
- •Глава 11. Принципы фармакотерапии, основанной на доказательствах.
- •Формулировка вопроса
- •Выбор источников информации
- •Поиск результатов исследований (публикаций)
- •Анализ результатов исследований (публикаций)
- •Вторичные источники доказательной информации
- •Глава 12 Фармакоэпидемиология
- •Задачи фармакоэпидемиологических исследований.
- •Методы фармакоэпидемиологических исследований.
- •Описательные исследования.
- •Аналитические исследования.
- •Исследования использования лекарственных средств.
- •Глава Фармакоэкономика
- •Глава 13 Рациональное использование лекарственных препаратов. Этапы рациональной фармакотерапии
- •Глава 14. Лекарственный формуляр.
- •Раздел 2. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных препаратов. Глава 16. Средства для общей анестезии.
- •Показания к применению в стоматологии:
- •Основные терапевтические эффекты
- •Фармакокинетика.
- •Нежелательные действия
- •Лекарственные взаимодействия
- •Клинические особенности применения анестетиков
- •Особенности клинического применения у различных категорий пациентов Применение при беременности.
- •Применение при лактации.
- •Применение у детей.
- •Препараты
- •Контрольные вопросы
- •Глава 17. Средства для местной анестезии
- •Показания к применению в стоматологии:
- •Основные терапевтические эффекты.
- •Фармакокинетика.
- •Нежелательные эффекты.
- •Лекарственные взаимодействия.
- •Клинические особенности применения местных анестетиков.
- •Препараты
- •Контрольные вопросы
- •Глава 18. Седативные средства и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов.
- •Показания к применению в стоматологии:
- •Фармакокинетика.
- •Нежелательные действия.
- •Противопоказаниями применения бензодиазепинов являются:
- •Препараты
- •Контрольные вопросы
- •Глава 19. Наркотические опиоидные анальгетики и антагонисты опиатных рецепторов
- •Показания к применению в стоматологии:
- •Фармакокинетика.
- •Нежелательные действия
- •Лекарственные взаимодействия.
- •Противопоказаниями к применению опиоидов являются
- •Применение при беременности
- •Применение при лактации
- •Препараты
- •Контрольные вопросы
- •Глава 20. Боль, анальгезия, анальгетики.
- •Типы боли и причины ее развития.
- •Глава 21. Нестероидные противовоспалительные средства.
- •Показания к применению в стоматологии:
- •Механизм действия.
- •Основные терапевтические эффекты.
- •Фармакокинетика.
- •Нежелательные действия.
- •Клинические особенности применения нпвп.
- •Препараты
- •Контрольные вопросы
- •Глава 22 Антигистаминные препараты
- •Препараты
- •Контрольные вопросы
- •Глава 23 Глюкокортикостероиды
- •Показания к применению в стоматологии:
- •Механизм действия.
- •Фармакокинетика.
- •Нежелательные действия.
- •Лекарственные взаимодействия.
- •Противопоказания к применению гкс
- •Клинические особенности применения гкс.
- •Виды (формы) терапии гкс:
- •Применение в стоматологии.
- •Тактика ведения стоматологических больных, получающих или ранее получавших гкс.
- •Препараты
- •Контрольные вопросы
- •Глава 24 Иммунокорректоры.
- •Показания для применения в стоматологии
- •Механизм действия, фармакодинамические эффекты.
- •Препараты
- •Контрольные вопросы
- •Глава 25 Препараты, влияющие на гемостаз.
- •25.1 Антикоагулянты, фибринолитики, антитромбоцитарные средства
- •Классификация
- •Показания к применению в стоматологии:
- •Прямые антикоагулянты
- •Препараты
- •Непрямые антикоагулянты
- •Препараты
- •Антитромбоцитарные средства
- •Препараты
- •25.2 Антигеморрагические средства
- •Показания к применению в стоматологии:
- •Классификация
- •Механизм действия
- •Фармакокинетика
- •Препараты
- •Контрольные вопросы
- •Глава 26 Антибактериальные, противогрибковые, противовирусные средства Показания к применению в стоматологии
- •Общие особенности антимикробных препаратов
- •Фармакодинамика амп
- •Фармакокинетика амп
- •Нежелательные лекарственные реакции амп
- •26.1 Антибактериальные препараты бета-лактамные антибиотики
- •Пенициллины
- •Природные пенициллины бензилпенициллин (пенициллин)
- •Феноксиметилпенициллин
- •Оксациллин
- •Ампициллин
- •Амоксициллин
- •Антисинегнойные пенициллины
- •Ингибиторозащищенные пенициллины
- •Амоксициллин/клавуланат
- •Ампициллин/сульбактам
- •Пиперациллин/тазобактам
- •Ампициллин/оксациллин
- •Цефалоспорины
- •Цефалоспорины I поколения
- •Цефазолин
- •Цефалексин
- •Цефуроксим, цефуроксим аксетил
- •Цефалоспорины III поколения
- •Цефотаксим
- •Цефтриаксон
- •Цефтазидим
- •Цефоперазон, цефоперазон/сульбактам
- •Цефалоспорины IV поколения
- •Карбапенемы
- •Имипенем
- •Меропенем
- •Тетрациклины
- •Макролиды
- •Эритромицин
- •Нитроимидазолы
- •Метронидазол
- •Тинидазол, орнидазол
- •Сульфаниламиды и ко-тримоксазол
- •Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм)
- •Гликопептиды
- •Хинолоны и фторхинолоны
- •Фторхинолоны
- •Аминогликозиды
- •Хлорамфеникол
- •Особенности выбора антибиотиков при инфекциях полости рта, челюстно-лицевой области и шеи
- •Пульпит
- •Пародонтальные инфекции
- •Периодонтит
- •Буккальный целлюлит
- •Абсцессы, флегмоны лица и шеи
- •Некротический стоматит (язвенно-некротический гингиво-стоматит Венсана)
- •Острый одонтогенный верхнечелюстной синусит
- •Фурункул и карбункул лица и шеи
- •Лимфаденит в области лица и шеи
- •Актиномикоз
- •Особенности выбора антибиотиков при осложнениях инфекций лица и шеи
- •Одонтогенный абсцесс мозга
- •Антибиотикопрофилактика в стоматологии и хирургии лица и шеи
- •Особенности выбора антибиотиков в общеклинической практике Рожа
- •Инфекции после укусов человека, животных (кошки, собаки, крысы)
- •Острый средний отит
- •Противогриппозные препараты
- •Препараты с расширенным спектром активности
- •Антиретровирусные препараты (арп) Классификация
- •Фармакокинетика.
- •Химиопрофилактика парентерального заражения вич
- •26.3. Противогрибковые лекарственные средства Показания к применению в стоматологии
- •Препараты группы полиенов
- •Натамицин
- •Амфотерицин в
- •Липосомальный амфотерицин в
- •Флуконазол
- •Итраконазол
- •Препараты группы аллиламинов
- •Тербинафин
- •Контрольные вопросы
- •Глава 27 Антисептики и дезинфектанты Показания к применению в стоматологии
- •Определение фармакологической группы
- •Классификация.
- •Альдегиды
- •Нежелательные действия.
- •Препараты
- •Кислородсодержащие препараты
- •Препараты
- •Галогены и галогеносодержащие соединения
- •Соединения хлора
- •Препараты
- •Соединения йода
- •Нежелательные действия.
- •Препараты а) препараты элементарного йода
- •Б) органические соединения йода
- •Нежелательные действия.
- •Препараты
- •Поверхностно-активные вещества (пав)
- •Четвертичные аммониевые соединения
- •Препараты
- •Бигуаниды
- •Препараты
- •Гексагидропиридины
- •Фенолсодержащие препараты
- •Препараты
- •Красители
- •Характеристика отдельных препаратов:
- •Соли металлов
- •Препараты
- •Кислоты
- •Препараты
- •Глава 28 Витамины
- •Глава 29 Средства, влияющие на костную ткань. Препараты кальция и фтора.
- •29.1 Препараты кальция
- •Механизм действия и основные терапевтические эффекты.
- •Противопоказания.
- •Препараты
- •29.2 Препараты фтора
- •Показания к применению в стоматологии:
- •Механизм действия и основные терапевтические эффекты.
- •Фармакокинетика.
- •Побочные действия и токсичность.
- •Противопоказания.
- •Лекарственные и пищевые взаимодействия.
- •Клиническое применение
- •Контрольные вопросы.
Основные терапевтические эффекты
Чувствительность разных нейронов к общим анестетикам различна и находится в прямой зависимости от дозы препарата. В низких концентрациях средства для наркоза действуют на клетки в дорсальных рогах спинного мозга, прерывая сенсорную, в том числе болевую, передачу по спиноталамическому тракту. В более высоких концентрациях средства для наркоза действуют на клетки ретикулярной формации, что ведет к подавлению ее активирующей функции и развитию хирургической стадии наркоза. Дальнейшее повышение концентрации анестетика сопровождается депрессией дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга.
Традиционно выделяемые стадии наркоза: анальгезия,возбуждение,хирургический наркозиугнетение(паралич) центров продолговатого мозга были описаны много лет назад при наблюдении действия первого вошедшего в клиническую практику общего анестетика – диэтилового эфира. При современных методах анестезии первая и вторая стадия часто клинически не проявляются. Надежными признаками наступления стадии хирургической анестезии служат угнетение роговичного рефлекса при сохранении равномерного по частоте и глубине дыхания.
Фармакокинетика.
А. Ингаляционные анестетики.
Глубина наркоза находится в прямой зависимости от содержания ингаляционного анестетика в ткани мозга. В свою очередь поступление препаратов в мозговую ткань и поддержание их концентрации на постоянном уровне зависит от парциального давления (напряжения) средства в крови. Парциальное же давление ингаляционного анестетика в артериальной крови определяется рядом факторов, среди которых можно выделить:
Растворимость вещества в крови, показателем чего служит «коэффициент распределения кровь/газ», отражающий отношение концентраций препарата в крови и в газовой фазе в состоянии равновесия, т. е. при равном парциальном давлении. Чем выше этот коэффициент (и тем соответственно лучше препарат растворяется в крови), тем больше его нужно для создания парциального давления, обеспечивающего достижение и поддержание нужной концентрации ингаляционного анестетика в ткани мозга. Другими словами, существует обратная связь между растворимостью препарата и его парциальным давлением в крови.
Концентрация препарата во вдыхаемом воздухе.Увеличение содержания анестетика во вдыхаемом воздухе ведет к увеличению его поступления в кровь. Умеренно растворимые в крови анестетики (галотан, изофлуран, энфлуран) начинают действовать сравнительно медленно и для ускорения ввода в наркоз их используют в большей концентрации, чем для поддержания анестезии. Например, начальная концентрация галотана во вдыхаемой смеси составляет 3-4 об. %, а поддерживающая – 1-2 об. %.
Легочная вентиляция.Парциальное давление ингаляционного анестетика в крови пропорционально вентиляции легких. Для плохо растворимых в крови веществ эта зависимость менее выражена, чем для хорошо и умеренно растворимых. Принудительная гипервентиляция повышает скорость развития анестезии, а угнетение дыхания, например, наркотическими анальгетиками, замедляет наступление наркоза. Это особенно важно в амбулаторных условиях при отсутствии искусственной вентиляции.
Легочный кровоток.Увеличение сердечного выброса и увеличение легочного кровотока снижают парциальное давление умеренно и хорошо растворимых анестетиков, мало влияя на содержание в крови плохо растворимых препаратов. Уменьшение легочного кровотока ведет к повышению парциального давления анестетиков в крови и ускорению индукции анестезии.
Артериовенозный градиент концентрации анестетика.Захват анестетика тканями снижает его концентрацию в венозной крови и увеличивает артериовенозный градиент. Чем он больше, тем больше времени требуется для достижения стабильной плазменной концентрации препарата. Ткани с высокой перфузией (мозг, сердце, печень, почки) в большей степени влияют на парциальное давление анестетика и время индукции анестезии. Плохо перфузируемые ткани (жировая ткань, мышцы, кожа) медленно аккумулируют анестетики и меньше влияют на скорость наступления наркоза. В зависимости от химических и физико-химических свойств ингаляционные анестетики обладают различным сродством к разным тканям, что описывается «коэффициентом распределения ткань/кровь».
Эффективность ингаляционного анестетика и ее зависимость от дозы можно оценить с помощью условной величины – минимальной альвеолярной концентрации(МАК). Под МАК понимают концентрацию (процентное содержание анестетика в альвеолярной газовой смеси), при которой у половины пациентов достигается отсутствие реакции на воздействие повреждающего фактора. Чем слабее анестезирующее действие препарата, тем больше этот показатель. Например, даже дыхание чистым динитрогеном оксидом не позволяет добиться у половины пациентов отсутствие реакции на повреждение (то есть даже концентрация анестетика в дыхательной смеси, равная 100 об. %, оказывается для динитрогена оксида меньше МАК). Введение данного критерия позволило количественно оценить действие ряда факторов на анестезию. МАК снижается с возрастом, при назначении наркотических анальгетиков, седативных, снотворных препаратов, а, следовательно, в этих случаях доза ингаляционных анестетиков должна быть снижена. Основные фармакокинетические характеристики ингаляционных анестетиков представлены в таблице 16.2.
Таблица 16.2. Фармакокинетические характеристики ингаляционных анестетиков.
Анестетик |
Коэффициент распределения кровь/газ |
Коэффициент распределения мозг/кровь* |
МАК (об. %) |
Динитроген оксид |
0,47 |
1,1 |
>100** |
Галотан |
2,30 |
2,9 |
0,75 |
Изофлуран |
1,40 |
2,6 |
1,40 |
Энфлуран |
1,80 |
1,4 |
1,68 |
* – отношение содержания анестетика в ткани мозга и в крови (отражает сродство анестетика к мозговой ткани);
**– превышение МАК 100 об. %, чего реально быть не может, свидетельствует о том, что в применяемых концентрациях динитрогена оксид обладает очень слабой анестезирующей активностью.
После прекращения подачи ингаляционного анестетика с вдыхаемой смесью его концентрация в мозге прогрессивно снижается, и пациент выходит из наркоза. На скорость выхода влияют те же факторы, что и на индукцию и поддержание анестезии. Ингаляционные анестетики плохо растворимые в крови выводятся из организма быстрее, чем хорошо растворимые. Чем дольше длилась анестезия, тем медленнее снижается парциальное давление препарата, за счет фракции анестетика аккумулированной в тканях, и тем дольше пациент выходит из наркоза.
Основная часть ингаляционного анестетика выводится через легкие с выдыхаемым воздухом, но и ферментные системы печени принимают участие в их метаболизме. Например, до 15-20% галотана метаболизируется в печени с образованием трифторуксусной кислоты, ионов брома и хлора. В условиях гипоксии возможно образование свободного радикала хлортрифторэтила, который обладает гепатотоксичным действием. До 2-3% энфлурана так же подвергается печеночному метаболизму с образованием небольших количеств дифторметоксифторуксусной кислоты и ионов фтора. Метаболиты выводятся почками. Динитрогена оксид в организме человека не метаболизируется.
Б. Неингаляционные анестетики
Быстрое наступление эффекта неингаляционных средств для наркоза обусловлено их липофильностью (тиопентал натрий, кетамин) либо быстрым приобретением в плазме липофильных свойств (гексенал). Растворяясь в жирах, они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и создают высокие концентрации в ЦНС. Их быстрое перераспределение в другие, хуже кровоснабжаемые ткани определяет кратковременность эффекта. Большинство неингаляционных анестетиков мало связываются с плазменными белками, кроме тиопентала натрия, у которого этот эффект достигает 75%. Последнее требует быстрого введения начальной дозы, чтобы достичь высокой концентрации свободной фракции препарата и быстрой индукции наркоза.
Все препараты этой группы метаболизируются печенью, а метаболиты выводятся почками. Медленный метаболизм тиопентала натрия и его способность к депонированию в жировой ткани и мышцах обусловливают легкость развития кумуляции, что сопровождается длительной анестезией, развитием нежелательных эффектов и является серьезным осложнением послеоперационного периода. Водорастворимый фенол пропофол при повторных инъекциях или продолжительной инфузии не кумулирует.