Основные терапевтические эффекты.

Влияние на чувствительные и двигательные функции.Болевая чувствительность подавляется первой, что объясняется более выраженным действием местных анестетиков на тонкие нервные волокна, имеющие более высокую частоту импульсации и сравнительно более длительный потенциал действия. С увеличением концентрации блокируются и другие виды чувствительности, а потом и двигательные функции. Миелинизированные волокна, идущие от тактильных рецепторов, устойчивы к действию местных анестетиков, этим объясняется сохранение тактильной чувствительности и ощущение давления на ткани во время операции, несмотря на адекватное обезболивание. При проводниковой анестезии указанная последовательность блокады функций меняться: двигательная блокада наступает раньше, чем чувствительная, поскольку в крупных нервах двигательные волокна расположены по периферии и первыми контактируют с введенным в окружающие ткани препаратом.

Релаксация гладкой и поперечно-полосатой мускулатурыпри использовании высоких доз местных анестетиков развивается в связи со снижением концентрации внутриклеточного кальция. Восстановление сократимости происходит в течение 30 дней.

Слабая нервно–мышечная блокада,вызываемая местными анестетиками, клинического значения не имеет.

Небольшим вазодилатирующим эффектомобладают практически все местные анестетики (уже в терапевтических дозах). Этот эффект ослабляет местную анестезию. Исключение составляет кокаин, оказывающий вазоспастическое действие.

Антибактериальная активностьтетракаина, прокаина и лидокаина, доказанная in vitro, имеет клиническое значение лишь при взятии материала для бактериологических исследований, при которых возможно получение ложно отрицательных результатов.

Влияние на дыхательную систему. Местные анестетики не угнетают дыхание, но потенцируют депрессорный эффект наркотических анальгетиков и средств для наркоза. При попадании местных анестетиков на слизистую дыхательных путей угнетаются ларингеальный и кашлевой рефлексы, что создает условия для аспирации содержимого глотки. При этом расслабляется гладкая мускулатура бронхов и усиливается бронхиальная секреция.

Антиаритмическое действиеразвивается в результате блокады «быстрых» натриевых каналов проводящей системы сердца. Процессы образования и проведения импульса в клетках миокарда протекают так же как и в нервах, поэтому местные анестетики оказывают сходное действие и на кардиомиоциты. Некоторые из них, например лидокаин в концентрациях, ниже требуемых для анестезии, обладают противоаритмическим действием, но все они в высоких концентрациях, достижимых при анестезии, могут спровоцировать развитие аритмий.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Степень всасывания местных анестетиков с СОПР зависит от вида препарата и его концентрации. Хорошо абсорбирующиеся средства (бензокаин, тетракаин, лидокаин) применяются для поверхностной анестезии. При аппликации на СОПР или раневую поверхность они быстро всасываются и достигают в плазме крови концентраций близких к наблюдающимся при инъекционной анестезии. Аппликация препаратов на области с богатым кровообращением приводит к очень быстрой абсорбции и достижению более высокого уровня препарата в крови, чем их инъекция в зоны с менее активным кровообращением. После инъекции максимальная концентрация местных анестетиков в крови обычно достигается через 10-25 минут. Увеличение скорости абсорбции наблюдается также из зоны воспаления, что приводит к развитию системных реакций. Поэтому местные анестетики не рекомендуется вводить в зону воспаления.

Существует зависимость эффективности местных анестетиков от их структуры: чем меньше молекула, тем быстрее она взаимодействует с натриевыми каналами. Эффект так же находится в прямой зависимости от способности местных анестетиков растворяться в жирах, при сохранении достаточной гидрофильности для обеспечения диффузии к месту действия. Более липофильные бупивакаин, тетракаин действуют сильнее и дольше, чем прокаин, лидокаин.

Среди факторов, влияющих на постинъекционную абсорбцию, наиболее клинически значимые:

• физико-химические свойства лекарственного вещества;

• связывание лекарства с тканями;

• доза препарата;

• место введения;

• состояние кровообращения в зоне введения;

• наличие воспаления в зоне введения;

• использование вазоконстриктора.

Для снижения абсорбции местных анестетиков используют вазоконстрикторы – эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин), вазопрессин, уменьшающие кровоток в зоне введения препарата. Это особенно значимо для препаратов среднего и короткого действия (прокаина, лидокаина). Снижение локального кровотока и абсорбции увеличивает концентрацию, а следовательно эффект местного анестетика в зоне лечебного воздействия и уменьшает общие нежелательные эффекты, благодаря понижению его концентрации в крови. Сочетание снижения местной абсорбции и повышение захвата местного анестетика нервом приводит к продлению его действия на 50%. Из табл. 17.2 можно судить о влиянии вазоконстриктора на длительность действия анестетиков. При использовании жирорастворимых местных анестетиков длительного действия (бупивакаина) эффект вазоконстриктора выражен значительно меньше, возможно потому что молекулы этих препаратов обладают прочными связями с тканями.

Таблица 17.2. Влияние вазоконстриктора на длительность действия некоторых местных анестетиков.

Препараты	Длительность анестезии (мин)
	без вазоконстриктора	с вазоконстриктором
Прокаин	15-30	30-40
Лидокаин	30-60	120-130
Мепивакаин	45-90	120-360
Артикаин	60	180
Бупивакаин	120-240	180-240

В стоматологии используются различные концентрации эпинефрина – от 1/25000 до 1/300000; наиболее часто применяемые разведения – 1/50000-1/80000-1/100000. Общая доза эпинефрина не должна превышать 0,2-0,25 мг (а норэпинефрина – 0,25-0,34 мг). При сопутствующей патологии, увеличивающей вероятность развития осложнений, рекомендуются минимальные концентрации эпинефрина – 1/200000.

При использовании вазоконстриктора возможно развитие его нежелательных действий:

• снижение концентрации калия в плазме, что у пациентов с исходной гипокалиемией, получающих петлевые диуретики может оказать аритмогенное действие;

• беспокойство, тремор, похолодание конечностей, тахикардия, артериальная гипертензия, головная боль;

• при высоких дозах или внутрисосудистом введении – сердечные аритмии, отек легких, судороги, кровоизлияния в мозг; существует опасность развития ишемии тканей и ишемических некрозов.

Использование вазоконстрикторов противопоказано при:

• декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний;

• перенесенном за последние 6 месяцев инфаркте миокарда;

• артериальной гипертензии тяжелой степени;

• сахарном диабете;

• гипертиреозе;

• судорожном синдроме в анамнезе;

• терапии антидепрессантами, ГКС, блокаторами бета-адренорецепторов.

Связь с белками плазмы у амидных препаратов составляет 55-95%. Например, бупивакаин связывается до 95% и обладает длительным эффектом, в то время как прокаин связывается лишь на 6% и действует кратковременно. Повышение содержания белков в плазме крови у онкологических больных, при хирургических вмешательствах, травме, инфаркте миокарда, курении, уремии снижает риск развития нежелательных эффектов местных анестетиков. Гипопротеинемия, например, при заболеваниях печени, у новорожденных повышает риск развития системных нежелательных эффектов.

Распределение. Так как местные анестетики из группы эфиров имеют короткий период полувыведения, их распределение в тканях организма мало изучено.

Амиды распределяются в организме в две фазы:

1. фаза быстрого распределения с накоплением в хорошо перфузируемых тканях (головной мозг, сердце, почки, печень);

2. фаза медленного распределения с поступлением в мышцы, жировую ткань.

Бупивакаин прочно связывается со структурами клеточных мембран, обеспечивая сильный и длительный анестезирующий эффект, но повышая риск кардиотоксичности и развития аритмий.

Метаболизм и элиминация. Эфиры гидролизуются в крови псевдохолинэстеразой и имеют короткий период полувыведения (прокаин – менее минуты).

Амиды гидролизуются микросомальными ферментами печени. Поэтому у пациентов с нарушенной функцией печени (болезни печени, замедление печеночного кровотока) их биотрансформация замедляется. Например, период полувыведения лидокаина при поражениях печени возрастает с 1,8 часа до 6 и более часов.

Превращаясь в организме в более гидрофильные метаболиты, чем исходные вещества, местные анестетики выводятся с мочой.