VI. Физико-химические методы:

• ФЭК после постановки цветных реакций (чаще реакции азосочетания)

• УФ-спектрофотометрия

• Полярография

• Рефрактометрия

Хранение

Сульфаниламиды хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре (стеклянных банках с притертыми пробками). Некоторые препараты (сульгин) представляют собой гидраты и при несоблюдении условий хранения постепенно теряют воду, что может привести к изменению физических свойств.

Применение

Сульфаниламидные препараты относятся к числу химиотерапевтических (антибактериальных) средств. Их применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками, гонококками, менингококками, пневмококками, стафилококками, кишечной палочкой и др. Всасывание и скорость выведения препаратов из организма зависят от дозы и частоты введения препарата.

Натриевые соли сульфаниламидов применяют для парентерального введения (внутримышечно, подкожно, внутривенно) в виде 1-2%-ных или 5-10%-ных растворов. Сульфацил-натрий в глазной практике в виде 20-30%-ных растворов и мазей.

Комбинированные сульфаниламидные препараты

Среди этой группы средств наибольшее применение получил БИСЕПТОЛ (Ко-тримоксазол Co-trimoxazol). Препарат включает два компонента: сульфаметоксазол и триметоприм. Сочетание перечисленных компонентов в препарате обеспечивает более высокую бактериологическую активность в сравнении с другими сульфаниламидами.

Trimetoprimum

МНН Trimetoprim

Определение подлинности

А. Химические реакции на подлинность компонентов выполняют с фильтратом, полученным путем встряхивания порошка растертых таблеток с раствором гидроксида натрия и воды. Подлинность препарата определяют по сульфаметоксазолу, для которого характерны общие реакции на сульфаниламиды:

• Цветная реакция с раствором сульфата меди (II)

Образуется желтовато-зеленоватый осадок медной соли сульфаметоксазола

• Реакция образования азокрасителя (красного цвета)

Есть и специфичные реакции:

• Добавление к фильтрату хлороформного извлечения из таблеток раствора бромфенолового синего с последующим встряхиванием дает разделение слоев, нижний из которых имеет интенсивно красный цвет.

Б. Физико-химические методы (могут быть использованы для подтверждения подлинности, как отдельных компонентов, так и таблеток)

• УФ-спектрофотометрия

• ТСХ

Испытания на доброкачественность

Наличие посторонних примесей в таблетках (не более 1%: сульфаниламида (не более 0,5%) и кислоты сульфаниловой (не более 0,3%)) обнаруживают методом ТСХ.

Количественное определение

(выполняется отдельно на каждый из компонентов)

Сульфаметоксазол

• Нитритометрия

Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически или с помощью йодокрахмальной бумаги.

Триметоприм

• Неводное титрование (в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (30:10))

Титрант –0,1 М р-р хлорной кислоты

Индикатор – кристаллический фиолетовый

Хранение

Ко-тримоксазол хранят по списку Б, в прохладном, сухом и защищенном от света месте.

Применение

Ко-тримоксазол назначают при инфекциях дыхательных, мочевыводящих путей, ЖКТ, кожи и др. Выпускают в таблетках 0,12 г и в виде суспензии.

История создания сульфаниламидов и механизм действия

Амид сульфаниловой кислоты впервые синтезирован в 1908 г. Гельмо, но его антибактериальные свойства были выявлены лишь в 1935 г. венгерским ученым Домагком в опытах на мышах, получивших после введения пронтозила (4-сульфамидо-4аминоазобензол) по 10 смертельных доз культуры гемолитического стрептококка и оставшихся в живых, тогда как все контрольные животные погибли. Механизм противомикробного действия сульфаниламидных препаратов основан на теории конкурентного антагонизма с n-аминобензойной кислотой. Для поддержания жизнедеятельности многих патогенных микроорганизмов необходимы ростовые факторы, содержащие пуриновые основания. Их биосинтез осуществляется микроорганизмами на основе n-аминобензойной кислоты, которая содержится в тканях организма человека или животных. Сульфаниламиды обладают структурным сходством с n-аминобензойной кислотой, попадая (при приеме препарата) в ткани организма, сульфаниламиды подменяют собой n-аминобензойную кислоту. Происходит биосинтез веществ, которые вследствие различия в химическом строении (вместо карбоксильной группы – сульфамидная), а также иного размещения плотности электронов на аминогруппах оказывают бактериостатическое действие в отношении микроорганизмов. Теория конкурентного антагонизма позволила обосновать оптимальные дозы сульфаниламидных. Первоначальные (ударные) дозы должны вдвое превышать дальнейшие одноразовые дозы. Не следует также допускать перерывов в приеме сульфаниламидных препаратов, так как это приводит к снижению их содержания в крови ниже минимальной бактериостатической концентрации. При нарушении этих условий создаются благоприятные условия для усвоения микроорганизмами n-аминобензойной кислоты, что снижает эффективность лечения.

Теория конкурентного антагонизма подтверждена также существованием связи между химическим строением и антибактериальным действием сульфаниламидных препаратов. Замена NH₂-группы в положении 4 другим радикалом (-CH₃, -OH, -Cl, -COOH и др.) ведет к полной потере активности. Но активность сохраняется при наличии в положении 4 радикалов -CONH-; R-N=N-; R=N-; HO-NH-; (CH₃)₂N и т.д., которые при гидролизе или других химических превращениях образуют свободную аминогруппу. Перемещение аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3, а также введение дополнительных радикалов в бензольное ядро снижает активность сульфаниламидных препаратов до полной ее потери. Замещение водорода в сульфамидной группе дает соединения с пониженной токсичностью и различной активностью.

Значение сульфаниламидных препаратов для развития химиотерапии очень велико. Они открыли новую эру в создании лекарственных препаратов, действующих на возбудителей бактериальных инфекций (стрептококки, пневмококки, стафилококки, менингококки). С введением в медицину сульфаниламидов впервые сформулировано представление о «бактериостатических» (тормозящих развитие бактерий) средствах.

Лекция №2

Фармацевтический анализ амидированных производных сульфокислот. Производные бензолсульфохлорамида (хлорамин Б, пантоцид). Замещенные производные сульфонилмочевины (производные алкилуреидов сульфокислот) как противодиабетические средства

Амидированные производные сульфокислот (производные амида бензолсульфокислоты) по химической структуре подразделяют на 2 группы:

1. Хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты (хлорамин Б, пантоцид)

R – -H или -СООН

R₁ – -Na или -Cl

2. Производные алкилуреидов сульфокислот (бутамид, хлорпропамид и др.)

Хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты

(Производные бензолсульфохлорамида)

К препаратам этой группы относят моно и дихлорзамещенные производные амида бензолсульфокислоты. Они обладают способностью легко отщеплять атомы хлора, который проявляет окислительные свойства. Медицинское применение из этой группы имеют хлорамин Б и пантоцид.

Свойства препаратов хлорпроизводных амидов сульфокислот

Препарат	Описание	Растворимость
Chloraminum B Хлорамин Б N - Хлорбензолсульфамид-натрий тригидрат МНН Chloramine	Белые или слегка желтоватые кристаллы или кристаллический порошок со слабым запахом хлора.	Растворим в воде, легче – в горячей воде, растворим в спирте, с образованием мутноватых растворов. Очень мало растворим в эфире и хлороформе.
Pantocidum Пантоцид N – Дихлор-n-карбоксибензолсульфамид МНН Halazone Галазон	Белый порошок со слабым запахом хлора.	Очень мало растворим в воде и разведённых кислотах, легко растворим в растворах едких и углекислых щелочей.