Свойства

Фторурацил, тегафур и метилурацил обладают свойствами слабых кислот, способны к лактам-лактимной таутомерии, окислению, гидролизу, реакциям электрофильного замещения, поглощению электромагнитного излучения.

ПОЛУчЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛа

Синтез основан на циклизации ароматических соединений.

синтез фторурацила

натрийформил- S-метилизотиомочевина

фторуксусный

эфир

2-метилтио 5-фторурацил

5-фторурацил

СИНТЕЗ МЕТИЛУРАЦИЛА

Смесь эквимолярных количеств мочевины и дикетена нагревают в хлорбензоле в присутствии пиридина:

мочевина дикетен 6-метилурацил

СИНТЕЗ ТЕГАФУРА

Фторурацил был синтезирован в 1957 году, на его основе были созданы аналоги нуклеозидов, в том числе тегафур (фторафур) – в 1970 г.

Исходный продукт получения тегафура – фторурацил подвергают 0-силилированию гексаметилдисилазаном, затем полученное производное пиримидина алкилируют 2-хлортетрагидрофураном и удаляют силильную защиту путем кристаллизации эфира из пропанола (R-OH):

СИНТЕЗ АЗИДОТИМИДИНА

Азидотимидин был синтезирован в 1964 году при поиске противоопухолевых препаратов, в дальнейшем у него были обнаружены противовирусные свойства и он стал первым препаратом для лечения ВИЧ-инфекции.

Дезокситимидин в присутствии полигалогентриэтиламина подвергают внутримолекулярной этерификации — циклизации. В ней участвует гидроксил иминольного таутомера и гидроксильная группа дезоксирибозы. На образовавшийся полицикл действуют азидом натрия. Внутримолекулярная эфирная группа раскрывается и азидная группа оказывается в прежнем стереохимическом положении:

Определение подлинности

1. Физико-химические методы

• ИК-, УФ-спектрофотометрия

• ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ (зидовудин)

• ЯМР

2. Реакции образования солей с тяжелыми металлами

• С солями кобальта – сине-фиолетового цвета

• С серебра нитратом – белого цвета

• С ртути дихлоридом – белого цвета

3. Реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов

Для образования комплексных солей препараты предварительно переводят в ионизированное состояние, не допуская избытка щелочи во избежание образования осадков гидроксидов металлов.

• раствор метилурацила в этаноле после нагревания, последующего охлаждения, добавления спиртового раствора нитрата кобальта и раствора аммиака приобретает фиолетовое окрашивание.

4. Реакции на пиримидиновый цикл

• Сплавления со щелочью

5. Реакции с общеалкалоидными реактивами (фосфорномолибденовой, фосфорновольфрамовой кислотами) – осадки разного цвета.

Фторурацил и тегафур в щелочной среде образуют таутомерные формы, которые дают реакции азосочетания, окисления, замещения и конденсации.

6. Реакция азосочетания

красное окрашивание

7. Реакции на обнаружение урацила в молекулах

• Реакция обесцвечивания бромной воды (метилурацил, фторурацил)

• Реакция с n-нитродиазобензолом (метилурацил) – красно-оранжевый осадок

8. Реакция с гидроксиламином

При взаимодействии фторурацила и тегафура с гидроксиламином образуются мочевина и изоксазолон-5, который являясь лактоном, образует с гидроксиламином окрашенные продукты.

9. Частные реакции

• Реакция минерализации (для фторурацил и тегафура – сплавление с Na₂CO₃)

Фторид-ион доказывают после предварительной минерализации со смесью для спекания. Затем остаток растворяют и действуют раствором кальция хлорида – образуется осадок белого цвета (опалесценция)

2F^- + CaCl₂ → CaF₂↓ + 2Cl^-

белый

Фторид-ион могут быть обнаружены по обесцвечиванию тиоцианата железа.

Fe(NCS)₃ + 6F^- → [FeF₆] ^3- + 3NCS^-

кроваво-красный бесцветный

• Окисление фторурацила перманганатом калия в щелочной среде – зеленое окрашивание

• Нагревание с хлороформом или хлоралгидратом (фторурацил, тегафур) – оранжево-красное окрашивание

• Щелочной гидролиз (для тегафура)

При нагревании раствора тегафура в 30% NaOH в присутствии цинковой пыли выделяется аммиак. При дальнейшем внесении в реакционную смесь гипохлорита натрия и фенола выделившийся аммиак взаимодействует с ними, образуя монохлорамин, а затем индофенол, имеющий синюю окраску.

NH₃ + NaOCl → NH₂Cl + NaOH

синее окрашивание