МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И

СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ

Гоу впо Тверская медицинская академия

Кафедра управления и экономики фармации

Курс ФАРМАЦЕВТИЧЕской химии

Демидова М.А.

ФармацевТическая химия

Краткий курс лекций

Часть 1

для студентов

фармацевтического факультета

Тверь 2007

Краткий курс лекций разработан зав. кафедрой управления и экономики фармации проф. д.м.н. Демидовой М.А. при участии ассистента Фановой Н.Г. на основе типовой программы по дисциплине «Фармацевтическая химия» для специальности 040500 – «Фармация».

Рецензенты:

• Зав. кафедрой общей и биоорганической химии проф. д.х.н. Зубарева Г.М.

• Зав. курсом биохимии и клинической лабораторной диагностики проф. д.м.н. Слюсарь Н.Н.

Краткий курс лекций утвержден на заседании методического совета фармацевтического факультета.

Рекомендован к печати центральным координационно-методическим советом ТГМА.

 Коллектив авторов, 2007

Лекция 1 Предмет и задачи фармацевтической химии. Введение в фармацевтический анализ. Примеси, их определение в лекарственных веществах

Фармацевтическая химия – наука, изучающая способы получения, строение, физические и химические свойства лекарственных веществ, взаимосвязь между их химической структурой и действием на организм; методы контроля качества лекарств и изменения, происходящие при их хранении.

Основными проблемами фармацевтической химии как науки являются:

а) разработка и совершенствование методов оценки качества лекарственных средств с целью обеспечения их эффективности и безопасности;

б) целенаправленный поиск новых лекарственных веществ.

Задачи фармацевтической химии:

1. установление связи и закономерностей между строением лекарственных веществ и их свойствами (физико-химическими и фармакологическими);

2. поиск способов получения физиологически активных веществ на основании углубленного изучения и направленного изменения их структуры, а также путем получения новых химических соединений синтетического и природного происхождения;

3. разработка принципов и требований, определяющих качество лекарственных средств;

4. выбор методов оценки лекарственных средств и осуществление контроля их качества.

Фармацевтическая химия является важнейшей фармацевтической дисциплиной. Проводится сертификация провизоров по специальности «фармацевтическая химия и фармакогнозия». Специалист в области фармацевтической химии работает провизором-аналитиком. В производственных аптеках провизор-аналитик осуществляет внутриаптечный контроль качества лекарств, а на фармацевтических предприятиях контролирует качество лекарственных форм заводского изготовления, провизоры-аналитики трудятся в центрах сертификации и контроля качества лекарств, в испытательных лабораториях, НИИ, занимающихся вопросами контроля качества лекарств и поисками новых лекарственных средств.

Являясь прикладной наукой, фармацевтическая химия базируется на теории и законах таких химических дисциплин как неорганическая, органическая, физическая, коллоидная, аналитическая, биологическая химии. Развитие фармацевтической химии невозможно без использования законов точных наук: физики и математики. Провизор должен владеть физическими методами исследования лекарств, уметь производить точные расчеты, применяемые в фармацевтическом анализе.

Фармацевтическая химия тесно связана с другими фармацевтическими дисциплинами: фармакогнозией (в плане изучения химической структуры действующих веществ лекарственных растений, разработки способов качественного и количественного анализа этих соединений и т.д.); фармацевтической технологией (вопросы лекарственной совместимости, разработка и стабилизация лекарственных форм, способов их анализа); управления и экономики фармации (в разработке организационных вопросов контроля качества лекарств, борьбы с фальсифицированной лекарственной продукцией и т.д.); токсикологической химией (т.к. среди лекарств много сильнодействующих, ядовитых и наркотических веществ, имеющих значение в токсикологическом плане).

В области исследования зависимости между структурой и действием лекарственных веществ на организм фармацевтическая химия близко примыкает к фармакологии.

В фармацевтической химии используют различные классификации лекарственных веществ:

• По происхождению: растительного, животного, минерального, микробиологического, синтетического, биотехнологического.

• По механизму действия (фармакологическая)

• Фармакотерапевтическая

• Химическая

• Анатомо – терапевтическо – химическая

Химическая классификация

По химической структуре лекарственные вещества подразделяют на 2 группы:

1. неорганические

2. органические:

• алифатические

• циклические:

  1. карбоциклические: алициклические и ароматические

  2. гетероциклические

Источники получения лекарственных веществ

1. Природные: минеральное сырье; растительное сырье; сырье животного и микробиологического происхождения

2. Синтетический: эмпирический и направленный синтезы.

3. Биотехнологический: получение ЛВ из живых клеток.

Направления поиска и перспективы создания

новых лекарственных средств.

Одной из задач фармацевтической химии является создание новых лекарственных препаратов, которые должны иметь преимущества перед существующими и выдерживать необходимые испытания в отношении токсичности, канцерогенности, тератогенности и других показателей безвредности. Предпосылками для создания новых препаратов являются накопленные эмпирические и теоретические представления о характере связи между химической структурой, физическими свойствами и фармакологической активностью химических соединений. Установление взаимосвязи между химическим строением и фармакологической активностью позволяет осуществлять целенаправленный синтез лекарственных веществ. В настоящее время установлены отдельные закономерности между строением и активностью. Так, например, ненасыщенные соединения более активны, чем насыщенные; введение гидроксильного радикала, альдегидной или кетонной группы, галогенов усиливает фармакологическую активность алифатических и ароматических соединений и т.д.

Поиск новых лекарственных веществ

1. Эмпирический: скрининг (отсеивание) БАВ, в т.ч. многопараметрический функциональный метод; метод расчетного скрининга.

2. Направленный поиск (конструирование лекарств) – рациональное создание лекарственных веществ с учетом гидрофильно-гидрофобных, электронных, пространственных, биохимических и фармакокинетических факторов; получение лекарственных веществ на основе математического прогнозирования их химической структуры с использованием сведений о зависимости биологической активности от химической структуры.

При поиске новых ЛС используют:

1. Модификацию известных природных биологических веществ.

2. Химическую модификацию известных лекарств и получение пролекарств.

3. Исследование эндогенных физиологически активных веществ.

Стандартизация лекарственных средств.

Организация контроля качества лекарственных средств

Все лекарственные средства должны быть стандартизированы.

Стандарт – это эталон или образец, принимаемый за исходный, для сопоставления с ним других аналогичных объектов.

В РФ стандартами на лекарственное средство являются фармакопейные статьи (ФС), фармакопейные статьи предприятия (ФСП), технические условия (ТУ), регламентирующие их качество, а также производственные регламенты, нормирующие технологию.

Основным документом, нормирующим качество лекарственных средств, выпускаемых в нашей стране, является Государственная фармакопея.

Государственная фармакопея – сборник обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных веществ.

История русских фармакопей

1765 г. – 1-я Военная фармакопея

Военные фармакопеи (1808, 1812, 1818, 1840)

1778 г. – 1 русская Государственная фармакопея

1789 г. – 2 русская Государственная фармакопея

Морская фармакопея (1864)

Фармакопеи для бедных (1807, 1829, 1845, 1860)

Придворные фармакопеи (1825, 1872, 1874)

1866 г. – I-е издание Российской фармакопеи

1871 г. – II-е издание Российской фармакопеи

1880 г. – III-е издание Российской фармакопеи

1891 г. – IV-е издание Российской фармакопеи

1902 г. – V-е издание Российской фармакопеи

1910 г. – VI-е издание Российской фармакопеи

1926 г. – первое издание советской фармакопеи (ГФ СССР VII)

1949 г. – VIII-е издание ГФ СССР

1961 г. – IХ-е издание ГФ СССР

1969 г. – Х-е издание ГФ СССР

1988 г. – вып.1 ГФ ХI (54 общие статьи на физические, физико-химические, химические методы анализа и методы анализа лекарственного растительного сырья)

1990 г. – вып.2 ГФ ХI («Общие методы анализа» и «Лекарственное растительное сырье»)

ФС – это нормативный документ (НД), определяющий комплекс норм качества ЛС и методы их определения. ФС обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность ЛС, независимо от места и времени изготовления.

ФС имеют силу Государственных стандартов и утверждаются МЗ и СР РФ. ФС должны пересматриваться каждые 5 лет. После регистрации в МЗ и СР РФ ФС дается обозначение, включающее индекс МЗ и СР РФ (42), регистрационный номер (4 цифры) и год утверждения.

ФС имеют определенную структуру.

В заголовке ФС последовательно дается наименование препарата на латинском и русском языках, а также химическое название, приводятся синонимы, после названий пишется структурная формула, ниже эмпирическая формула и молекулярная масса.

Далее следуют разделы, включающие требования к ЛС. Их количество может быть различным, в зависимости от физико-химических свойств. В разделе «описание» приводят показатели внешнего вида препарата. В разделе «растворимость» указывают растворимость в воде, спирте (этиловом), эфире (диэтиловый эфир) и других растворителях. Показатели растворимости приводят в соответствии с ГФ ХI (ч.1 с.176).

Оценка растворимости лекарственных веществ

Условные термины	Количество растворителя (мл) для растворения 1 г вещества
Очень легко растворим	До 1
Легко растворим	Более 1 до 10
Растворим	Более 10 до 30
Умеренно растворим	Более 30 до 100
Мало растворим	Более 100 до 1000
Очень мало растворим	Более 1000 до 10000
Практически нерастворим	Более 10000

При оценке качества ряда ЛС предусматривается определение прозрачности, бесцветности, степени мутности или окраски их растворов.

Прозрачность и степень мутности жидкостей определяют в сравнении с растворителем или эталонами. Определение приводят при освещении матовой электролампой (40 вт) на черном фоне. Прозрачным считается раствор, в котором не наблюдается присутствие нерастворенных частиц, кроме единичных волокон. Эталонами для определения степени мутности служат взвеси из гидразина сульфата и гексаметилентетрамина.

Окраску жидкости определяют визуально путем сравнения с соответствующими эталонами. Исследуемый препарат и эталон берут в равных количествах, исследование проводят в пробирках одного цвета равного диаметра при дневном отраженном свете на матово-белом фоне. В фармацевтическом анализе используют 28 эталонов цветности (4 шкалы по 7 эталонов: коричневых, желтых, розовых и зеленых оттенков).

Бесцветную жидкость рассматривают сверху через весь слой жидкости на матово-белом фоне. Бесцветными считают жидкости, которые по цвету не отличаются от воды или соответствующего растворителя.

Испытание на отсутствие запаха в препарате производят сразу после вскрытия упаковки. 1-2 г препарата равномерно распределяют на часовом стекле диаметром 6-8 см и через 2 минуты определяют запах на расстоянии 4-6 см.

В разделе «подлинность» приведены химические реакции, наиболее специфичные для данного ЛС. Указаны температура плавления, плотность, удельное вращение, удельный показатель поглощения, преломления и другие физические константы.

Далее следуют разделы, в которых указаны требования к чистоте препарата, приведены испытания на допустимые и недопустимые примеси.

При установлении кислотности или щелочности растворов приводят требуемые пределы рН и концентрацию раствора, используемого для определения.

В разделах «Потеря в массе при высушивании», «определение воды» указывают навеску препарата и условия проведения испытания.

При определении потери в массе при высушивании используют термин «постоянная масса». Постоянная масса означает, что разница в массе между двумя последовательными взвешиваниями не превышает 0,0005 г. Второе взвешивание производят после дополнительного высушивания в течение 1 ч.

Для отдельных лекарств в ФС могут быть разделы «испытание на токсичность», «испытание на пирогенность», «испытание на стерильность», «испытание на содержание веществ гистаминоподобного действия».

В разделе «количественное определение» дают описание методик количественного определения ЛВ, а также указывают пределы содержания ЛВ (%) или его биологической активности (ЕД). Если для индивидуальных веществ в ФС не указан верхний предел содержания, следует считать, что последний составляет не более 100,5%. При проведении количественного определения в ФС указывается, что для исследования берется точная навеска вещества.

Точная навеска – означает взвешивание на аналитических весах с точностью до 0,0002 г. Если в ФС не указано «точная навеска», то при проведении испытаний навеску следует брать с точностью до 0,01 г.

Далее следуют разделы «упаковка», «маркировка», «транспортирование», «хранение», «срок годности».

В конце ФС приводятся сведения об основном фармакологическом действии препарата.

При проведении фармацевтического анализа используют термины, характеризующие температуру.

Обозначения температуры

Термин	Температура в оС
Холодная, прохладная	12-15
Теплая	40-50
Горячая	80-90
Комнатная	18-20
Водяная баня	98-100

В ряде случаев фармацевтический анализ требует постановки контрольного опыта.

Под контрольным опытом подразумевается определение, проводимое с теми же количествами реактивов и в тех же условиях, но без испытуемого препарата.

ИСПЫТАНИЯ ЛЕКАРСТВ НА ЧИСТОТУ

Понятие о примесях, Их классификация И

определение в лекарственных веществах

Оценка степени чистоты лекарственного вещества – один из важнейших этапов фармацевтического анализа. Лекарственные вещества должны быть фармакопейного качества, т.е. отвечать всем требованиям фармакопейной статьи на данное лекарственное вещество.

Доброкачественность лекарственного вещества – это соответствие его всем требованиям нормативной документации (ФС, ФСП, ГФ).

Лекарственное средство наряду с действующим веществом может содержать различные примеси.

Классификация ПРИМЕСей

1. По допустимости содержания в ЛС: допустимые и недопустимые

2. По частоте обнаружения: общие и специфические

3. По происхождению: технологические и приобретенные

4. По основному эффекту: оказывающие влияние на фармакологическое действие ЛС и указывающие на степень очистки ЛС

Допустимые примеси – это примеси, содержание которых в допустимых пределах не влияет на действие ЛС и поэтому разрешается нормативной документацией.

Недопустимые примеси – это примеси, которые не должны обнаруживаться в ЛС. Их наличие свидетельствует о недоброкачественности ЛС.

Общие примеси – это примеси наиболее часто встречающиеся в ЛС (их 8).

Специфические примеси – это примеси, характерные для определенных соединений.

Технологические примеси – это примеси, внесенные исходным сырьем или образовавшиеся в процессе производства. Основными источниками технологических примесей кроме исходного сырья, могут быть аппаратура, растворители, остатки кислот и щелочей и другие вещества, используемые в технологии ЛС.

Приобретенные примеси – это примеси, образующиеся в процессе хранения или транспортировки под воздействием различных факторов окружающей среды (температурного фактора, света, влажности, кислорода воздуха и т.д.). При хранении ЛС большое значение имеет качество и материал тары, которая также может быть источником примесей.

Основным критерием доброкачественности является наличие допустимых примесей в допустимых пределах и отсутствие недопустимых примесей.

При проведении испытаний на примеси вода и все реактивы должны быть свободны от ионов, на содержание которых проводят испытания. Пробирки должны быть бесцветными и одинакового диаметра. Для определения допустимого предела примесей в лекарственных средствах проводят их количественную оценку с помощью эталонных растворов: цветности, мутности, а также растворов, содержащих вещества в определенной концентрации. Кроме того, допустимое количество примеси может быть определено путем титрования, с помощью колориметрических, спектрофотометрических, хроматографических и др. методов.

Навески для приготовления эталонных растворов отвешивают с точностью 0,001 г. Количественная оценка примеси осуществляется визуально путем сравнения мутности или окраски, образующихся после реакции на определяемый ион в эталонном и испытуемом растворах. Причем используют наиболее чувствительные реакции и реактивы, избирательные для определяемых ионов, позволяющие обнаружить одни вещества в присутствии других.

Наблюдение мути и опалесценции проводят в проходящем свете на темном фоне, а окраски – при дневном отраженном свете на матово-белом фоне. Прибавление реактивов к эталонному и испытуемому растворам должно проводиться одновременно и в равных количествах.

При испытании на недопустимую примесь испытуемый раствор делится на 2 равные части, к одной из которых добавляют основной реактив. Оба раствора сравнивают между собой, при этом не должно быть заметной разницы. Положительная реакция свидетельствует о наличии примеси и недоброкачественности лекарственного средства (т.е. проба на недопустимые примеси должна быть отрицательной).

Для примесей ионов наиболее часто встречающихся в лекарственных веществах (общие примеси; их всего 8) созданы унифицированные методики.