Получение

СИНТЕЗ ОКСАЗЕПАМА

(промышленное производство)

СИНТЕЗ ФЕНАЗЕПАМА

Синтез основан на реакции С-ацилирования N-броманилина бензоилхлоридом и N-ацилирования хлорангидродом аминоуксусной кислоты. Завершающей стадией является внутримолекулярная термическая циклоконденсация диарилкетона:

СИНТЕЗ ХЛОРДИАЗЕПОКСИДА

Вначале получают производное хиназолина, а затем из него хлордиазепоксид:

СИНТЕЗ НИТРАЗЕПАМА

Связь между химическим строением и фармакологическим эффектом

1. Электроноакцепторные заместители (Cl, Br, NO₂) в 7 положении усиливают снотворный эффект.

2. Электронодонорные заместители в 7 положении напротив ослабляют снотворный эффект.

3. В положении 5 нужен фенильный радикал, введение в фенильный радикал электроноакцепторных заместителей в ортоположение повышает активность этих соединений.

4. Оксогруппа во 2 положении повышает седативную активность (у мезапама отсутствует оксогруппа – это транквилизатор дневного действия).

5. Введение алкила в положение 1 повышает активность.

Кислотно-основные свойства соединений

1. Бензодиазепины – это амфотерные соединения: слабые основные свойства за счет атома азота в положении 4, слабые кислотные – за счет лактамной связи в положении 1-2.

2. За счет лактамной группы бензодиазепины, незамещенные в положении 1, способны к лактам-лактимной таутомерии.

При рН <7 – кетонная форма (лактам)

При рН >7 – енольналья (лактим)

Поэтому бензодиазепины могут растворяться в щелочах, т.е. проявляют слабые кислотные свойства.

3. По N в 4 положении возможно образование солей с кислотами (в неводной среде) – т.е. слабые основные свойства.

4. По N в 4 положении протекают реакции с общеалкалоидными реактивами.

Определение подлинности

1. Физико-химические методы

• УФ –, ИК – спектрофотометрия

2. Химические методы

В основе химических методов испытания подлинности лежат реакции гидролиза, обнаружения третичного азота, деструкции молекул, обнаружение галогена.

• Реакция диазотирования и азосочетания (дают только производные бензодиазепина, не имеющие заместителя в положении 1 – оксазепам, нитразепам, феназепам). В качестве азосоставляющих используют β-нафтол (оксазепам), резорцин (феназепам), N-(1-нафтил)-этилендиамин дигидрохлорид, N-фенил-1-нафтиламин (оксазепам и феназепам).

Реакция основана на образовании, в результате кислотного гидролиза, первичной ароматической аминогруппы, которая вступает в реакцию диазотирования и азосочетания.

А. Реакция кислотного гидролиза и диазотирования оксазепама:

Далее проводят реакцию азосочетания с β-нафтолом:

Б. Реакция кислотного гидролиза хлордиазепоксида:

Далее выполняют реакцию диазотирования и азосочетания. При использовании в качестве азосоставляющего реактива α-нафтилэтилендиамина возникает интенсивное красно-фиолетовое окрашивание.

• Реакция кислотного гидролиза препаратов, имеющих в 1 положении заместитель – образование окрашенных производных бензофенона.

А. Диазепам после гидролиза образует 2-метиламино-5-хлорбензофенон, имеющий желтую окраску:

желтое окрашивание

• Реакции пиролиза (нагревание выше температуры плавления)

• оксазепам, нитразепам, диазепам, медазепам, хлордиазепоксид – плавы зеленого цвета (лекарственное вещество нагревавают в сухой пробирке над пламенем горелки, плав сохраняет окраску после добавления этанола)

• феназепам – плав фиолетового или красно-фиолетового цвета, который меняется в зависимости от рН среды. После добавления этанола и раствора NaOH плав приобретает сине-фиолетовую окраску, а при добавлении рHCl – сине-зеленую окраску, переходящую в желтую. Это позволяет отличать феназепам от других производных бензодиазепина.

• Реакция на амидную группу

Сплавление с кристаллической щелочью в жестких условиях приводит к деструкции молекул производных бензодиазепина и выделению из амидной группы аммиака или метиламина (диазепам), обнаруживаемых с помощью лакмусовой бумаги. Оксазепам в этих условиях образует на стенках пробирки налет изумрудно-зеленого цвета.

• Реакции на галогены

• проба Бейльштейна – обнаруживают органически связанные атомы хлора (оксазепам, диазепам) и брома (феназепам). Пламя окрашивается в зеленый цвет при внесении крупинки вещества на медной проволоке в бесцветное пламя горелки. Окраска обусловлена образованием летучих галогенидов меди.

• реакция минерализации (сжигание в колбе с кислородом, используя в качестве поглощающей жидкости раствор гидроксида натрия, затем подкисляют полученный раствор серной кислотой и выполняют реакцию на хлориды или бромиды)

• Реакции флуоресценции после взаимодействия с минеральными кислотами (HCl, H₂SO₄ и др.)

А. Феназепам – зеленовато-желтая окраска и флуоресценция в УФ-свете (длина волны 254 нм) его раствора в смеси хлороформа, этанола и 2-х капель раствора хлорной кислоты.

• Реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами (Драгендорфа, Бушарда, пикриновой кислотой), а также с солью Рейнеке.

• Цветная реакция с нингидридом (в смеси с этанолом)

А. Диазепам – светло-синее окрашивание, переходящее в красное или оранжево-красное после добавления раствора CuSO₄

Б. Хлордиазепоксид – коричневое окрашивание

В. Нитразепам – желто-коричневое окрашивание

• Специфические реакции

А. Оксазепам: реакция на амидокарбинольную группу

(нагревание спиртового раствора с кH₃PO₄ и фуксинсернистой кислотой - фиолетовое окрашивание)

Реакция основана на гидролизе амидокарбинольной группы с образованием формальдегида, который при взаимодействии с фуксинсернистой кислотой в присутствии сернистой кислоты дает фиолетовое окрашивание (образование соединения с хиноидной структурой)

Б. Феназепам: кипячение в растворе NaOH – выделение аммиака (посинение красной лакмусовой бумажки), а раствор после подкисления хлороводородной кислотой и фильтрования дает положительную реакцию на бромиды.

В. Нитразепам:

• насыщенный раствор нитразепама в метаноле с раствором NaOH при нагревании приобретает интенсивное желтое окрашивание

• реакция на нитрогруппу: реакция его спиртового раствора с раствором NaOH – желтое окрашивание (образование ацисоли)

• гидрирование цинковой пылью в присутствии HCl. Происходит гидролиз и гидрирование ароматической нитрогруппы до аминогруппы с образованием 2,5-диаминобензофенона: ароматическая аминогруппа и аминогруппа с диазореактивом образуют бис-азосоединение (темно-красное окрашивание)